使用多种细胞信号传导途径活性的医学预后和治疗反应的预测制造技术

本发明专利技术主要涉及用于测定表明受试者在确定时间段内将经历临床事件的风险的风险评分的特定方法。基于受试者中两种或更多种细胞信号传导途径的推断活性的组合来确定风险评分，其中所述细胞信号传导途径包括TGF‑β途径以及PI3K途径、Wnt途径、ER途径和HH途径中的一种或多种。本申请还涉及用于测定表明受试者在确定时间段内将经历临床事件的风险的风险评分的装置、非暂时性存储介质和计算机程序。本发明专利技术还涉及用于测量受试者样品中两种或更多种细胞信号传导途径各自的三种或更多种靶基因的表达水平的试剂盒、用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的试剂盒和所述试剂盒在执行所述方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用多种细胞信号传导途径活性的医学预后和治疗反应的预测专利
本文所述的主题主要涉及生物信息学、基因组加工领域、蛋白质组加工领域和相关领域。更具体地，本专利技术涉及用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的计算机执行系统，所述测定通过数字处理设备执行，其中基于受试者中两种或更多种细胞信号传导途径的推断活性的组合来测定风险评分。本专利技术进一步涉及用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的装置(其包含经配置以执行所述方法的数字处理器)，用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的非暂时性存储介质(其存储可由数字处理设备执行以执行所述方法的指令)，和用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的计算机程序(其包含当计算机程序在数字处理设备上运行时使得数字处理装置执行方法的程序代码装置)。本专利技术进一步涉及用于测量受试者样品中两种或更多种细胞信号传导途径各自的三种或更多种靶基因的表达水平的试剂盒、用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的试剂盒和所述试剂盒在执行所述方法中的用途。专利技术背景基因组和蛋白质组分析已经基本上实现了和保证了在医疗领域诸如肿瘤学中的临床应用，其中已知多种癌症与在癌症的生长和进化(例如，细胞增殖和转移)中起作用的基因组突变/变异/异常甲基化模式和/或特定基因的高或低表达水平的特定组合相关。例如，Wnt信号传导途径影响细胞增殖的调节，并且是高度调节的。由于调节丧失导致的高Wnt途径活性已与癌症关联，在所述癌症中有恶性结肠肿瘤。虽然不限于任何具体操作理论，但认为恶性肿瘤细胞中的Wnt途径失调导致高Wnt途径活性，其依次又引起恶性结肠细胞的细胞增殖，即结肠癌的传播。另一方面，例如在骨质疏松症的情况下，异常低的途径活性也可能是有利的。在健康和疾病中的细胞分裂、功能和/或分化中起相似作用的其他途径是细胞信号传导途径(例如ER、PR、AR、PPAR、GR、VitD、TGFbeta、Notch、Hedgehog、FGF、NFκB、VEGF和PDGF)。获得基因组和蛋白组学数据的技术在临床背景下已变得容易获得。例如，通过微阵列的测量常规用于评价基因表达水平、蛋白水平、甲基化等等。自动化的基因测序允许DNA和mRNA中的遗传变异/突变/异常甲基化模式的成本有效的鉴定。在基因测序期间的mRNA水平的定量评价带来作为用于评价基因表达水平的临床工具的希望。治疗学家例如肿瘤科医生的主要挑战之一是对患者的预后作出有根据的猜测，因为这种信息影响治疗选择。基于个别患者癌症组织样品的基因组学、转录组学和蛋白质组学(以及其他“组学”)分析，提供了可以潜在地促成患者的预后评价的信息。然而，解释这些复杂数据以提取有关临床信息已证明为挑战，在很大程度上仍是未解决的。患者预后可以以几种方法以定量方式得到指示，如例如：“(疾病的)复发时间”、“(疾病的)进展时间”、“(疾病的)发作时间”或“(疾病的)死亡时间”。专利技术概述根据本专利技术的一个主要方面，通过用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的计算机执行系统解决或至少减少上述问题，其中所述测定包括：基于受试者样品中测量的各细胞信号传导途径的三种或更多种、例如三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种或更多种靶基因的表达水平，推断受试者中两种或更多种细胞信号传导途径各自的活性，和基于推断的活性的组合来测定风险评分，其中所述细胞信号传导途径包含转化生长因子-β(TGF-β)途径，以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径、Wnt途径、雌激素受体(ER)途径和hedgehog(HH)途径中的一种或多种。本专利技术优选地允许鉴定处于在确定时间段内、例如3个月内、6个月内、1年内、18个月内、2年内、30个月内、3年内、42个月内、4年内、5年内、6年内、7年内、8年内、9年内或10年或更长时间内经历与疾病相关的临床事件的风险的受试者。如本文所使用的术语“受试者”是指任何生物。在一些实施方案中，所述受试者是动物，优选哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者是人，优选医学受试者。如本文所使用的术语“转录因子元件”或“TF元件”优选是指活性转录因子的中间体或前体蛋白或蛋白复合物，或控制特定靶基因表达的活性转录因子蛋白或蛋白复合物。作为关于如何使用该术语的说明性实例，术语“TGF-β转录因子元件”或“TGF-βTF元件”或“TF元件”是指TGF-β与其受体的结合的下游的信号传导剂，其控制靶基因表达，其可以是转录因子蛋白或蛋白复合物或活性转录蛋白复合物的前体。在实施方案中，其可以是通过TGF-β与其受体结合而触发的信号传导剂，所述结合在TGF-β细胞外受体结合下游和活性转录因子蛋白复合物形成的上游。例如，已知当TGF-β结合细胞外TGF-β受体时，其起始细胞内“SMAD”信号传导途径，并且一种或多种SMAD蛋白(例如受体调节的或R-SMAD(SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5和SMAD8)和SMAD4)参与并可形成参与控制表达的TGF-β转录信号传导级联的异源复合物。其他信号传导途径PI3K、Wnt、ER和HH的转录因子元件类似地基于其控制表达的特定信号传导级联成员进行定义。如本文所使用的术语“靶基因”是指其转录被各转录因子元件直接或间接控制的基因。“靶基因”可以是“直接靶基因”和/或“间接靶基因”(如本文所述)。受试者中的细胞信号传导途径活性的推断可以例如尤其通过下述执行：(i)评估代表一组输入的细胞信号传导途径的校准概率途径模型(优选贝叶斯网络)的一部分，所述一组输入包括在受试者的样品中测量的细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的表达水平，(ii)估计受试者中的转录因子(TF)元件的活性水平，所述TF元件控制细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的转录，所述估计基于关于TF元件的活性水平的条件概率，以及在受试者的样品中测量的细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的表达水平，和(iii)基于受试者的样品中TF元件的估计的活性水平，推断细胞信号传导途径的活性。这在公开的国际专利申请WO2013/011479A2(“Assessmentofcellularsignalingpathwayactivityusingprobabilisticmodelingoftargetgeneexpression”)中详细描述，其内容以其整体并入本文。在示例性替代方案中，在受试者的细胞信号传导途径的活性的推断可以例如尤其通过下述执行：(i)在受试者的样品中，测定转录因子(TF)元件的活性水平，该TF元件控制细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的转录，测定基于评估将细胞信号传导途径的三种或更多种基因的表达水平与TF元件的活性水平关联的校准数学途径模型，该数学途径模型基于三种或更多种靶基因的表达水平的一种或多种线性组合，和(ii)基于在受试者的样品中测定的TF元件活性水平，推断在受试者中的细胞信号传导途径的活性。这在公开的国际专利申请WO2014/102668A2(“Assessmentofcellular本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的计算机执行系统，所述测定通过数字处理设备执行，其中所述测定包括：基于受试者样品中测量的各细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的表达水平，推断受试者中两种或更多种细胞信号传导途径各自的活性，和基于推断的活性的组合来测定风险评分，其中所述细胞信号传导途径包括TGF‑β途径以及PI3K途径、Wnt途径、ER途径和HH途径中的一种或多种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.24 EP 14190275.91.用于测定表明受试者在确定时间段内将经历与疾病相关的临床事件的风险的风险评分的计算机执行系统，所述测定通过数字处理设备执行，其中所述测定包括：基于受试者样品中测量的各细胞信号传导途径的三种或更多种靶基因的表达水平，推断受试者中两种或更多种细胞信号传导途径各自的活性，和基于推断的活性的组合来测定风险评分，其中所述细胞信号传导途径包括TGF-β途径以及PI3K途径、Wnt途径、ER途径和HH途径中的一种或多种。2.权利要求1的方法，其中所述细胞信号传导途径包括Wnt途径和/或PI3K途径和/或ER途径和/或HH途径，且其中定义风险评分，使得所示风险随着PI3K途径的推断活性增加和/或Wnt途径的推断活性增加和/或HH途径的推断活性增加而单调增加和/或随着ER途径的推断活性增加而单调减少。3.权利要求1或2的方法，其中定义风险评分，使得所示风险随着TGF-β途径的推断活性增加而单调增加。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述风险评分基于多途径评分(MPS)，所述多途径评分(MPS)包含包括项目wt·Pt与项目wp·Pp、ww·Pw、we·Pe和wh·Ph中的一个或多个之和，其中Pt、Pp、Pw、Pe和Ph分别表示TGF-β途径、PI3K途径、Wnt途径、ER途径和HH途径的推断活性，且其中wt、wp、ww、we和wh是代表受试者在确定时间段内将经历临床事件的风险分别和TGF-β途径、PI3K途径、Wnt途径、ER途径和HH途径的活性之间的相关性的恒定加权系数。5.权利要求4的方法，其中所述恒定加权系数wt、wp、ww、we和wh是或已各自基于由将各个细胞信号传导途径的Cox比例风险模型拟合至临床数据而得到的Cox系数的值来测定。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中：三种或更多种TGF-β靶基因选自：ANGPTL4、CDC42EP3、CDKN1A、CTGF、GADD45A、GADD45B、HMGA2、ID1、IL11、JUNB、PDGFB、PTHLH、SERPINE1、SGK1、SKIL、SMAD4、SMAD5、SMAD6、SMAD7、SNAI2、VEGFA，更优选地选自：ANGPTL4、CDC42EP3、CDKN1A、CTGF、GADD45B、ID1、IL11、JUNB、SERPINE1、PDGFB、SKIL、SMAD7、SNAI2和VEGFA，最优选地选自：ANGPTL4、CDC42EP3、ID1、IL11、JUNB、SERPINE1、SKIL和SMAD7，和/或三种或更多种PI3K靶基因选自：AGRP、BCL2L11、BCL6、BNIP3、BTG1、CAT、CAV1、CCND1、CCND2、CCNG2、CDKN1A、CDKN1B、ESR1、FASLG、FBXO32、GADD45A、INSR、MXI1、NOS3、PCK1、POMC、PPARGC1A、PRDX3、RBL2、SOD2、TNFSF10，优选地选自：FBXO32、BCL2L11、SOD2、TNFSF10、BCL6、BTG1、CCNG2、CDKN1B、BNIP3、GADD45A、INSR和MXI1，和/或三种或更多种Wnt靶基因选自：CEMIP、AXIN2、CD44、RNF43、MYC、TBX3、TDGF1、SOX9、ASCL2、CXCL8、SP5、ZNRF3、EPHB2、LGR5、EPHB3、KLF6、CCND1、DEFA6和FZD7，优选地选自：AXIN2、CD44、LGR5、CEMIP、MYC、CXCL8、SOX9、EPHB3、RNF43、TDGF1、ZNRF3和DEFA6，和/或三种或更多种ER靶基因选自：CDH26、SGK3、PGR、GREB1、CA12、XBP1、CELSR2、WISP2、DSCAM、ERBB2、CTSD、TFF1、PDZK1、IGFBP4、ESR1、SOD1、AP1B1和NRIP1，优选地选自：TFF1、GREB1、PGR、SGK3、PDZK1、IGFBP4、NRIP1、CA12、XBP1、ERBB2、ESR1和CELSR2，和/或三种或更多种H...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ范奥詹，AGC范布鲁斯塞，J维罗贝，DAMW范斯特里普，R范戈格，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL