含羟基的FXR(NR1H4)调节化合物制造技术

本发明专利技术涉及结合至NR1 H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂的式(1)化合物。本发明专利技术还涉及所述化合物用于制备用于通过用所述化合物结合所述核受体治疗疾病和/或病症的药物中的用途，以及涉及合成所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含羟基的FXR(NR1H4)调节化合物本专利技术涉及结合至NR1H4受体(FXR)并用作FXR的激动剂或者调节剂的化合物。本专利技术还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。多细胞生物依赖于细胞和体室之间的信息传递的先进机制。传播的信息可能非常复杂，并且可能导致细胞分化、增殖或繁殖中涉及的遗传程序的改变。信号或激素通常是低分子量分子，如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。这些信号中的许多通过最终改变特定基因的转录来产生它们的作用。介导细胞对各种信号的反应的一个研究良好的蛋白质组是被称为核受体的转录因子家族，以下通常称为“NR”。该组的成员包括类固醇激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式视黄酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇衍生物、脂肪酸(和其它过氧化物酶体增殖物)的受体，以及所谓的孤儿受体(这种蛋白质在结构上类似于该组的其它成员，但是已知其没有配体)。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号传导途径，或者可能是没有配体活化而起作用的核受体。一些这些孤儿受体的转录激活可在不存在外源配体的情况下发生和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生(D.J.Mangelsdorf等人，Cell1995,83,835；R.M.Evans,Mol.Endocrinol.2005,19,1429)。一般来说，在NR中定义三个功能域。氨基末端结构域被认为具有一些调控功能。之后是DNA结合域，以下称为“DBD”，其通常包含两个锌指元件，并识别在响应基因启动子内的特定激素应答元件(此后称为“HRE”)。“DBD”中的特定氨基酸残基已显示赋予DNA序列结合特异性(M.Schena和K.R.Yamamoto,Science1988,241,965)。以下称为“LBD”的配体结合域位于已知NR的羧基末端区域。在没有激素的情况下，LBD似乎干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致NR中的构象变化，从而打开这种干扰(A.M.Brzozowski等人，Nature1997,389,753)。没有LBD的NR组成性激活转录但处于低水平。已提出辅激活因子或转录激活因子除了影响目标细胞的染色质结构之外，还在序列特异性转录因子(基础转录机制)之间建立联系。数种蛋白质如SRC-1、ACTR和Grip1以配体增强的方式与NR相互作用(D.M.Heery等人，Nature1997,387,733；T.Heinzel等人，Nature1997,387,43；K.W.Nettles和G.L.Greene,Annu.Rev.Physiol.2005,67,309)。核受体调节剂如类固醇激素通过结合至细胞内受体并形成核受体-配体复合物影响特异性细胞的生长和功能。核受体-激素复合物然后与特定基因的调控区域中的HRE相互作用并改变特异性基因表达(A.Aranda和A.Pascual,Physiol.Rev.2001,81,1269)。类法尼醇X受体α(FarnesoidXReceptoralpha，以下在涉及人受体时通常也称为NR1H4)为原型2型核受体，其在与视黄醇类X受体以异二聚体方式结合至靶基因的启动子区域时激活基因(B.M.Forman等人，Cell1995,81,687)。NR1H4的相关生理配体是胆汁酸(D.J.Parks等人，Science1999,284,1365；M.Makishima等人，Science1999,284,1362)。最有效的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸内稳态的数种基因的表达。法尼醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源物，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝、整个胃肠道(包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾脏中表达。除了控制细胞内基因表达外，FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(猴、人)的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导(J.A.Holt等人，GenesDev.2003,17,1581；T.Inagaki等人，CellMetab.2005,2,217)。用作FXR调节剂的小分子化合物已经在以下出版物中公开：WO2000/037077、WO2003/015771、WO2004/048349、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/140174、WO2007/140183、WO2008/051942、WO2008/157270、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2009/005998、WO2009/149795、WO2011/020615、WO2012/087519和WO2013/007387。更多的小分子FXR调节剂近来已经被综述(M.L.Crawley,ExpertOpinTher.Pat.2010,20,1047；D.Merk等人，FutureMed.Chem.2012,4,1015和C.Gege等人，Curr.Top.Med.Chem.2014,14,2143)。在WO2009/012125中，描述了作为FXR激动剂的具有通式结构(A)的异噁唑衍生物。该化合物含有中心环己烷、环庚烷、哌啶或者氮杂环庚烷环系(X为碳或者氮原子)，对其的取代既没有被公开，也没有被申请保护。WO2012/087520公开了具有通式(B)的FXR激动剂，其中苯并[d]噻唑-2-基连接至中心吡咯烷或者哌啶环的氮。再次，中心吡咯烷或者哌啶的取代没有被公开。类似地，WO2012/087521公开了具有通式(C)的FXR激动剂，其中1,2,4-噁二唑-3-基连接至中心哌啶环的氮。再次，中心哌啶的取代没有被公开。然而，仍然需要改进的FXR-激动剂。因此，本专利技术的欲解决的问题是制备新的FXR-激动剂，其与本领域已知的化合物相比，总体具有改进的物理化学性质并且具体地具有降低的疏水性和改进的水溶性。所述问题通过与已知的FXR-激动剂相比具有改进的物理化学性质的式(1)的FXR-激动剂来解决。具体地，与WO2012/087520中公开的相关结构相比，在与部分A连接的部分Q的碳原子上引入羟基导致clogP的减少、拓扑极性表面积的增加，并由此导致水溶性的改进，其可以从图1中看出，其显示了本专利技术的实施例4的计算的clogP和tPSA与具有相关结构的已知FXR激动剂的计算值的比较。同时，本专利技术的化合物在生物化学测定和细胞测定中均维持在FXR-受体上的高活性。更具体地，具有中心环状烷基部分Q上的两个氧取代基的顺式构象的本专利技术化合物在FXR受体上具有比具有反式构象的化合物更高的活性。因此，本专利技术提供下式(1)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐其中R选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-R7、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-NR7R8、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R7、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)R7、C0-6-亚烷基-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.17 EP 14004259.91.式(1)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐，其中R选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-R7、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-NR7R8、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R7、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)R7、C0-6-亚烷基-C(O)NR7R8、C0-6-亚烷基-C(O)NR7SO2R7、C0-6-亚烷基-N(R7)C(O)R7、C0-6-亚烷基-SOx-R7、C0-6-亚烷基-SO3H、C0-6-亚烷基-SO2-NR7R8、C0-6-亚烷基-SO2-NR8COR7、C0-6-亚烷基-N(R7)SO2-R8和C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，其中所述亚烷基、环烷基、杂环烷基和5-或者6-元的杂芳基为未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、氧代基团、CO2H、SO3H、O-C1-3-烷基和O-卤代-C1-3-烷基；R7独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5-或者6-元的杂芳基和苯基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基为未取代的或者取代有1至6个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、OH、氧代基团、CO2H、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、SO3H和SO2-C1-3-烷基；R8独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基；或者R7和R8当与它们所连接的氮合起来时可形成3至8元环，所述3至8元环含有碳原子并任选含有1或者2个选自O、S或者N的杂原子，其中所述环是未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自氟、OH、氧代基团、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；A为6-10元单环或者二环芳基或者5-10元单环或者二环杂芳基，所述杂芳基含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C5-6-杂环烷基和卤代-C3-6-环烷基；Q为C3-10-环烷基环，或者C5-10-桥连的环烷基环，其中所述-O-CH2-Z-取代基不直接相邻于取代基A，其中当Q为二环或者多环环系时，碳原子可任选被氧、SOx或者NR7替代；Z选自其中L选自化学键、C1-3-亚烷基和C1-3-亚烷基-O-；Y选自苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-环烷基和C4-8-杂环烷基，其中苯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、C4-8-环烷基和C4-8-杂环烷基取代有R2和R3并且任选地被选自以下的基团取代一次或者两次：氟、氯、CN、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、OH、C1-3-烷氧基、氟代-C1-3-烷氧基、C3-6-环烷基和氟代-C3-6-环烷基；R1选自C1-4-烷基和C3-6-环烷基，其中C1-4-烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基，其中C3-6-环烷基为未取代的或者取代有1至3个取代基，所述取代基独立地选自氟、羟基、C1-3-烷基、氟代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和氟代-C1-3-烷氧基；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、卤代-C1-3-烷氧基、环丙基和氟代-环丙基；R4独立地选自卤素、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、卤代-C1-3-烷氧基、C3-6-环烷基、C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基和氟代-C3-6-环烷基；R5选自氢、氟、CH3、CHF2和CF3；n选自0、1、2、3和4；x独立地选自0、1和2。2.式(1)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或者药学上可接受的盐其中R选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-O-R7、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-NR7R8、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R7、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-CO2R7、C0-6-亚烷基-C(O)R7、C0-6-亚烷基-C(O)NR7R8、C0-6-亚烷基-C(O)NR7SO2R7、C0-6-亚烷基-N(R7)C(O)R7、C0-6-亚烷基-SOx-R7、C0-6-亚烷基-SO3H、C0-6-亚烷基-SO2-NR7R8、C0-6-亚烷基-SO2-NR8COR7、C0-6-亚烷基-N(R7)SO2-R8和C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，其中所述亚烷基、环烷基、杂环烷基和5-或者6-元的杂芳基为未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、OH、氧代基团、CO2H、SO3H、O-C1-3-烷基和O-卤代-C1-3-烷基；R7独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5-或者6-元的杂芳基和苯基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基为未取代的或者取代有1至6个取代基，所述取代基独立地选自卤素、CN、OH、氧代基团、CO2H、C1-3-烷基、卤代-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤代-C1-3-烷基、SO3H和SO2-C1-3-烷基；R8独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基和C3-6-环烷基；或者R7和R8当与它们所连接的氮合起来时可形成3至8元环，所述3至8元环含有碳原子并任选含有1或者2个选自O、S或者N的杂原子，其中所述环是未取代的或者取代有1至4个取代基，所述取代基独立地选自氟、OH、氧代基团、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；A为6-10元单环或者二环芳基或者5-10元单环或者二环杂芳基，所述杂芳基含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子，其中芳基和杂芳基为未取代的或者取代有一个或者两个基团，所述基团独立地选自OH、卤素、CN、O-C1-6-烷基、O-卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-6-环烷基和卤代-C3-6-环烷基；Q为C5-8-环烷基环，其中所述-O-CH2-Z-取代基不直接相邻于取代基A；Z选自其中L选自化学键、C1-3-亚烷基和C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：O金泽尔，C克雷莫泽，AC施密特，C盖格，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US