3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用制造技术

技术编号:17991373 阅读:31 留言:0更新日期:2018-05-19 08:48
本发明专利技术属于药物合成技术领域,具体为3‑氟烯基氧化吲哚‑3‑三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用。其中,3‑氟烯基氧化吲哚‑3‑三氟甲基氧化吲哚化合物的结构式如下所示:

3- fluoroalkyl oxide indole -3- three fluoromethyl indole compound and its application

The invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis technology, in particular to 3 fluoroalkenyl indole 3, three fluoromethyl indole compound and its application. Among them, the structure of 3 fluoroalkenyl indole 3, three fluoromethyl indole compounds is shown below.

【技术实现步骤摘要】
3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用
本专利技术属于药物合成
,具体为3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用。
技术介绍
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。其中99%发生在女性,男性仅占1%。全世界每年约有120万妇女确诊乳腺癌,占女性所有肿瘤的18%。乳腺癌患者治疗后容易复发转移,晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18-30个月。近年我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1~2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示:全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位,女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万,城市为51.91/10万,农村为23.12/10万。与其他众多肿瘤一样,乳腺癌的病因尚未完全清楚,研究发具有乳腺癌家族史、月经初潮早、绝经迟、患乳腺良性疾病未及时诊治、携带与乳腺癌相关突变基因等的女性容易患乳腺癌。目前,治疗乳腺癌的方法主要有:手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、内分泌治疗等传统的治疗手段。其中,手术治疗手段具有高风险、对人体创伤大、术后患者免疫力低及易产生一系列手术并发症等缺陷,仅适用于乳腺癌早期患者;放射疗法对肿瘤的局部控制效应因乳腺癌容易复发和转移而比手术疗法更差;化学药物治疗和内分泌治疗都是一种应用抗癌药物去抑制癌细胞分裂并破坏癌细胞或调节机体内分泌功能来减少内分泌激素的分泌量,从而最终达到治疗乳腺癌的方法。由此,发展新型低毒高效抗乳腺癌活性药物就成为了医药研发工业的一个重要挑战。3,3’-二取代氧化吲哚结构存在于许多天然生物碱和药物候选物中,这些化合物展示了广泛的生理活性。例如:抗肿瘤、抗病毒及抗焦虑等活性(J.Med.Chem.,2010,53,7140–7145;J.Med.Chem.,2003,46,2494–2501;Med.Chem.Res.,2007,15,492–510;Br.J.Pharmacol.,2008,154,797–811.)。同时,3-烷烯基氧化吲哚也是药物活性分子中的重要骨架,例如Sunitinib和Meisoindigo都是抗肿瘤的药物(Eur.J.Org.Chem.,2010,4527–4547;Br.J.Haematol.,2000,111,711–712.)。此外,在药物研发领域领域,向生理活性分子中引入氟原子或含氟基团已能改变母体化合物的化学、物理及生物性质,且众多尝试表明这些改变往往能够增加母体分子的药效,所以引入引入氟原子或含氟基团成为新药研发的一个重要策略。考虑到目前治疗乳腺癌的药物候选物较少,且已发现大量海洋天然产物含有二氧化吲哚结构且具有很好的抗癌等生理活性(J.Org.Chem.,1988,53,3116–3118;J.Org.Chem.,1992,57,4772–4775.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,2068–2073.)。因此有必要组合上述有益化合物骨架去探索一种3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物的抗乳腺癌活性,从而为临床上治疗乳腺癌提供一种有效手段。
技术实现思路
本专利技术基于以上技术问题,提供3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物,将该化合物具有优良的抑制乳腺癌细胞生长的效果,可用于治疗乳腺癌疾病的药物中,为临床上治疗乳腺癌提供可能。为了实现以上专利技术目的,本专利技术的具体技术方案如下:3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物,其结构式如式(I)所示:其中,R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合,所述的苯环用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位。所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。所述的酰基为乙酰基或2,2-二甲基丙酰基。所述结构中的3位是手性碳,其构型为R构型或S构型。作为优选,所述的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物具体为:以上所述的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现,3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物对人乳腺癌细胞株的生长具有显著的抑制作用,有10个化合物的IC50值与阳性药物紫杉醇接近,其中有2个化合物的活性约是阳性药物的两倍,最好的能达7.75μM。因此,将3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物能用于制备抗乳腺癌药物,具有良好的开发应用前景。本专利技术的积极效果体现在:(一)、提供一类结构新颖的3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及该化合物的用途。(二)、具有优良的抑制乳腺癌细胞生长的效果,可用于乳腺癌疾病的治疗。(三)、由于3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物的抗乳腺癌活性,为临床上治疗乳腺癌提供一种有效手段。具体实施方式下面结合具体实施例和比较例进一步阐述本专利技术。应理解为,这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解为,在阅读了本专利技术讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。以下实施例中所涉及的化合物3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚的制备方法参见文献(LiuY.etal.,2016.Synthesisof3-Fluoroalkenyl-3-trifluoromethyl-2-oxindolesbytheReactionofIndoline-2,3-dioneswithDifluoromethylenePhosphabetaine.ChemicalCommunications52(35),5969–5972.)。实施例1:化合物1-乙基-3-((1-乙基-5-甲基-2-吲哚啉-3-亚基)氟甲基)-5-甲基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备:向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-乙基-5-甲基吲哚-2,3-二酮(1.89g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后,将反应瓶冷却至室温,加入适量水溶液猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,有机相用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发回收溶剂,残留物柱后,得到黄色固体1.60g,产率为72%。mp197–198℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),4.02(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),3.79(dq,J=14.2,7.1Hz,1H),3.67–3.47(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-68.32(s,3F),-87.72(q,J=20.6Hz,1F).13CNMR(101M本文档来自技高网
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【技术保护点】
3‑氟烯基氧化吲哚‑3‑三氟甲基氧化吲哚化合物,其特征在于:其结构式如式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物,其特征在于:其结构式如式(I)所示:其中,R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合,所述的苯环用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘应乐刘义蒋维东杨义蒋燕
申请(专利权)人:四川理工学院
类型:发明
国别省市:四川,51

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