用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物制造技术

技术编号:17982798 阅读:50 留言:0更新日期:2018-05-19 01:24
此处所述的发明专利技术涉及用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物。此处所述的发明专利技术提供了一种共轭物,该共轭物具有化学式B‑L‑(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或其一种或多种羧酸衍生物,包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲,其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA,L是一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。此处所述的发明专利技术涉及病原细胞群体的诊断、显像、和/或治疗。具体而言,此处所述的发明专利技术涉及使用能够靶向PSMA表达细胞的化合物对由PSMA表达细胞例如前列腺癌细胞引起的疾病进行的诊断、显像、和/或治疗。

Conjugates for treatment of diseases caused by PSMA expressing cells

The invention described herein relates to conjugates for the treatment of diseases caused by PSMA expressing cells. The invention described here provides a conjugated substance that has a chemical B L (D) n or a pharmaceutically acceptable salt in which B includes lysine and a urea or thiourea of an amino acid, or one or more carboxylic derivatives, including but not limited to lysine and aspartic acid, or glutamic acid, or high valley. Carbamide or thiourea, in which the urea or thiourea can bind to PSMA, L is a polyvalent joint, D is a free radical of a drug, and N is an integer selected from 1, 2, 3, and 4. The invention described herein involves the diagnosis, imaging, and / or treatment of pathogenic cell populations. In particular, the invention described here involves the use of compounds that can target PSMA cells in the diagnosis, imaging, and / or treatment of diseases caused by PSMA expression of cells such as prostate cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物本申请是申请日为2013年11月14日,申请号为201380059438.0,专利技术名称为“用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2012年11月15日提交的美国临时申请序列号61/726,991、2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/788,382以及2013年9月10日提交的美国临时申请序列号61/875,971的优先权,其中将这些申请全部通过引用以其全文结合在此。
此处所述的专利技术涉及病原细胞群体的诊断、显像、和/或治疗。具体而言,此处所述的专利技术涉及使用能够靶向PSMA表达细胞的化合物对由PSMA表达细胞例如前列腺癌细胞引起的疾病进行的诊断、显像、和/或治疗。专利技术背景前列腺是男性生殖器官,并且作用是产生并储存精液,精液在生殖过程中为被引入阴道中的精子的存活提供营养物以及流体。像其他组织一样,前列腺可发育恶性的(癌性的)或良性的(非癌性的)肿瘤。事实上,前列腺癌在西方社会中是最常见的男性癌症之一,并且是美国男性中恶性肿瘤的第二主导形式。当前针对前列腺癌的治疗方法包括荷尔蒙疗法、放射疗法、外科手术、化学疗法、光动力学疗法、以及联合疗法。然而,这些治疗中的许多影响患者的生活质量,尤其对于那些在50岁以上被诊断有前列腺癌的男性。例如,荷尔蒙药物的使用常伴随着副作用,例如骨质疏松和肝损伤。此类副作用可通过使用如下治疗缓解,这些治疗针对对该疾病状态负责的组织更具有选择性或特异性,并且避开了非靶标组织,像骨或肝。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是在前列腺癌上过表达的一种生物标记物。当相较于人体内的其他器官例如肾、近端小肠、和唾液腺时,PSMA是在恶性的前列腺组织中过表达。PSMA在许多非前列腺实体瘤(包括肺、结肠、乳腺、肾、肝和胰癌)内也表达,但在正常血管系统上不表达。PSMA在大脑中也极小地表达。PSMA是具有约110kD分子量的一种II型细胞表面膜结合的糖蛋白,包括一个胞内区段(氨基酸1-18)、一个跨膜结构域(氨基酸19-43)、和一个扩大的胞外结构域(氨基酸44-750)。而该胞内区段和该跨膜结构域的功能当前被认为不重要,该胞外结构域参与若干不同的活动。例如,PSMA在中枢神经系统中起到一定作用,其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸酯(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。PSMA在近端小肠中也起到一定作用,其中它从来自肽和小分子的多-γ-谷氨酸化叶酸酯和α-连接的谷氨酸酯中去除γ-连接的谷氨酸酯。然而,PSMA对前列腺癌细胞的具体功能还不清楚。与许多其他膜结合蛋白不同,PSMA以与细胞表面结合受体像维生素受体类似的方式经受快速内化进入细胞中。PSMA是通过披网格蛋白小窝内化的,并且随后可再循环到细胞表面或到达溶酶体。因而,诊断剂、显像剂、和治疗剂可靶向PSMA,用于递送至PSMA表达细胞(例如前列腺癌细胞)中。专利技术概述此处描述了能够结合至PSMA的化合物。此处还描述了能够针对诊断剂、显像剂、和治疗剂的递送而靶向PSMA的化合物。此处还描述了化合物和组合物,及其用于诊断、显像、和治疗由表达或过表达PSMA的病原细胞群体引起的疾病的方法和用途。已经出乎意料地发现此处所述的共轭物展现对PSMA的高亲和力。也已经发现此处所述的化合物在治疗由表达PSMA的病原细胞(例如前列腺癌细胞)引起的疾病上是有效的。在本专利技术的一个说明性实施例中,此处描述了结合PSMA的药物递送共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其药学上可接受的盐,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或其一种或多种羧酸衍生物,其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA,L是一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。应理解,如此处使用的,此种药物以及术语药物包括治疗剂、诊断剂、显像剂、以及希望递送至或靶向PSMA和/或PSMA表达细胞的其他化合物。在另一个说明性实施例中,此处描述了结合PSMA的药物递送共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其药学上可接受的盐,其中B是一种PSMA结合或靶向配体的自由基,L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。应理解,此处所述的B、L、D、和n中每个的不同实施例的每个组合形成本专利技术的共轭物的说明性实施例,无论B、L、D中每个的那些不同实施例是种、子类、或类。应进一步理解,化合物的那些额外的说明性实施例中的每个可在此处所述的组合物、单位剂量、方法、和/或用途中任一个中使用。在另一个实施例中,此处还描述了包含这些化合物中的一种或多种的药物组合物。在一个方面,这些组合物处于本体形式,并且适于制备可包括于此处所述的用途和/或方法中的单位剂量、单位剂型等。在另一个方面,这些组合物包括治疗有效量的用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的一种或多种化合物。说明性组合物包括单位剂量、单位剂型等。应理解,这些组合物可包括其他组分和/或成分,包括但不限于其他治疗上有活性的化合物、和/或一种或多种载体、和/或一种或多种稀释剂、和/或一种或多种赋形剂等。在另一个实施例中,此处还描述了用于使用如下化合物和药物组合物的方法,所述化合物和药物组合物用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病。在一个方面,这些方法包括将此处所述的这些化合物和/或组合物中的一种或多种给予该患者的步骤。在另一个实施例中,此处还描述了这些化合物和组合物在制造用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的药剂中的用途。在一个方面,该药剂包括治疗有效量的此处所述的一种或多种化合物和/或组合物。此处应理解,此处所述的化合物可独自或与如下的其他化合物组合使用,所述其他化合物有用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病,包括可以通过相同或不同作用模式而在治疗上有效的那些化合物。此外,此处应理解,此处所述的化合物可与如下的其他化合物组合使用,所述其他化合物被给予以治疗该疾病的其他症状,例如被给予以降低疼痛等的化合物。本申请提供了以下内容:1).一种共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或其一种或多种羧酸衍生物,包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲,其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA,L是一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。2).如1)所述的共轭物,其中L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基、或一个氨基苯基乙酸双自由基、或两者的一种多价接头。3).一种共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B是一种PSMA结合配体的自由基,L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。4).如3)所述的共轭物,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或本文档来自技高网...
用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物

【技术保护点】
一种共轭物,该共轭物具有化学式B‑L‑(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或其一种或多种羧酸衍生物,包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲,其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA,L是一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。

【技术特征摘要】
2012.11.15 US 61/726,991;2013.03.15 US 61/788,382;1.一种共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲,或其一种或多种羧酸衍生物,包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲,其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA,L是一种多价接头,D是一种药物的自由基,并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。2.如权利要求1所述的共轭物,其中L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基、或一个氨基苯基乙酸双自由基、或两者的一种多价接头。3.一种共轭物,该共轭物具有化学式B-L-(D)n或其一种药学上可接受的盐,其中B是一种P...

【专利技术属性】
技术研发人员:I·R·弗拉霍夫J·A·雷迪艾丽西娅·布洛姆菲尔德瑞恩·多顿梅丽莎·尼尔森玛丽莲·韦特泽尔C·P·利蒙
申请(专利权)人:恩多塞特公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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