沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。其中，该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。应用本发明专利技术的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。

Two salt crystal B of methotrexate and its preparation method

The invention discloses a B of crystal form of two of hydrochloride and its preparation method. The preparation method comprises the following steps: dissolving the amorphous or other crystalline methotrexate two hydrochloride in the solvent and obtaining the solvent system of the methotrexate two hydrochloride, and then preparing the suspension by adding anti solvent or reverse drops to the anti solvent, and separating the suspended liquid by solid liquid separation to obtain the two hydrochloride crystal of methotrexate. Type B; among them, the pH value of the two solvent system of the xopterin hydrochloride is less than 5 or the pH value of the solvent is less than 5. Using the technical scheme of this invention, the particle size distribution of the two salt crystal B of methotrexate is larger (d (0.1) > 30 mu m; D (0.5) > 100 mu m; D (0.9) > 200 mu m), which is convenient for industrial production and easy to meet the grain size distribution required by the preparation.

【技术实现步骤摘要】
沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。
技术介绍
沙丙喋呤二盐酸盐(Sapropterindihydrochloride)，中文又叫四氢生物蝶呤，化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢化-4(1H)-蝶啶二盐酸盐，具有结构I，是一种灰白色至淡黄色的结晶或结晶性粉末。二盐酸沙丙蝶呤是天然四氢生物蝶呤(BH4)经人工合成得到的二盐酸盐，能激活苯丙氨酸羟化酶(PAH)，改善正常的苯丙氨酸(Phe)氧化代谢，降低患者的Phe水平，是首个治疗苯丙酮尿症(PKU)的特异性药物。二盐酸沙丙蝶呤是由BiomarinePharmaceuticalInc.公司生产，于2007年12月13日由FDA批准的首个治疗苯丙酮尿症药物，商品名Kuvan。沙丙喋呤二盐酸盐为多晶型化合物，专利CN1894251A对该化合物的多晶型进行了详细的研究，发现晶型B为稳定的晶型，并且指出该晶型比较适合进一步的制剂开发。该专利中还报道了晶型B的制备方法，包括(1)在一定的温度下将非晶型或其它晶型的样品加入不同溶剂中制备出样品的悬浮液后，搅拌一定时间得到晶型B；(2)在一些含水的混合溶剂中通过升温和继续加入反溶剂的方法得到晶型B；(3)将产品溶于水中，通过加入反溶剂的方法得到晶型B。但是，其制备的产品的粒度分布较小，不易满足制剂所要求的粒度分布。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法，以提供一种较大的粒度分布的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。进一步地，制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入含氯化氢的有机溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系加入含氯化氢的有机溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。进一步地，HCl水溶液的浓度为0.001M的HCl水溶液至浓盐酸，优选为0.1MHCl水溶液、0.2MHCl水溶液、0.5MHCl水溶液、1.0MHCl水溶液、2.0MHCl水溶液、3.0MHCl水溶液或6.0MHCl水溶液。进一步地，反溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、甘油、丁酮或上述溶剂与水互溶的溶剂等组成的组中的一种或多种。进一步地，含氯化氢的有机溶剂选自由氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液和氯化氢1,4-二氧六环溶液等其它的含氯化氢有机溶剂溶液组成的组中的一种或多种。进一步地，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系在-40℃～100℃温度条件下制得。根据本专利技术的另一方面，提供了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B由上述任一种制备方法制备得到，其中该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的粒度分布为d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm。应用本专利技术的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了实施例的产品的粒度分布为：d(0.1):52.7μm；d(0.5):175.5μm；d(0.9):336.9μm；以及图2实施了对比例1所得产品的粒径分布图。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本专利技术。根据本专利技术一种典型的实施方式，提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。本专利技术中，“其它晶型”是指除了晶型B以外的沙丙喋呤二盐酸盐的其他晶型。应用本专利技术的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm.)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。根据本专利技术一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。根据本专利技术一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。本专利技术中，与本领域对“浓盐酸”的定义一样，是指质量分数超过37％的盐酸。根据本专利技术一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或所述反溶剂的pH值为≤5。

【技术特征摘要】
1.一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或所述反溶剂的pH值为≤5。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：李九远，王泽东，詹姆斯·盖吉，
申请(专利权)人：天津凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12