一种他达拉非的共无定形物制造技术

本发明专利技术涉及一种可显著提高难溶性药物他达拉非溶解度及溶出度的他达拉非‑达泊西汀共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于他达拉非晶体的无定形态，与他达拉非晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为103.9℃。过饱和溶出实验表明与原他达拉非晶体相比，该共无定形物使他达拉非的溶出速率提高约2倍。

A common amorphous substance for him.

The present invention relates to a mixture of tatali and duloxetine, which can significantly improve the solubility and dissolution of insoluble drugs. The amorphous form is an amorphous form which is completely different from his Da La non crystal. It is different from the melting point of the crystal, the powder X - ray diffraction pattern, the DSC spectrum and the infrared spectrum. There is no sharp diffraction peak in the X - ray powder diffraction spectrum represented by degree Cu theta 2 x K alpha radiation. The glass transition temperature is about 103.9 C. The supersaturated dissolution experiment showed that the dissolution rate of the drug was increased by about 2 times compared with that of the original crystal.

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非的共无定形物
本专利技术属于医药
，具体涉及他达拉非和达泊西汀按摩尔比1∶1结合形成的他达拉非-达泊西汀共无定形物及其制备方法。
技术介绍
他达拉非(tadalafil，分子式为C22H19N3O4)，化学名称为6-(1，3-苯并间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，属于第二代磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市，商品名为希爱力。与同类已上市药物西地那非和伐地那非相比，其具有选择性高、半衰期长、患者有更大的自主性等优点，现作为勃起功能障碍的首选药物。他达拉非属于BCSII类药物，具有较高的渗透性，但溶解性差，溶出慢。达泊西汀(dapoxetine，分子式为C21H24ClNO)，是目前用于治疗男性早泄(prematureejaculation，PE)的一线药物，达泊西汀属于强酸弱碱盐，水溶性好。研究发现患有ED的男性伴随PE的比例相当大，有32％的PE患者同时被报道患有ED，44％的ED患者伴随PE。我们惊奇地发现，将他达拉非与达泊西汀制成一种共无定形物后，他达拉非的溶解度及溶出度与原料药相比得到显著的提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种他达拉非-达泊西汀的共无定形物。本专利技术的他达拉非-达泊西汀的共无定形物，具有如下特征：1、粉末X射线衍射仪器：D8AdvanceX射线衍射仪(BurkerAXS，德国)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406管压：50KV管流：50mA步长：0.02°扫描速度：4°/min结果表明：他达拉非-达泊西汀的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：NetzschDSC204F1Phoenix差示扫描热分析仪(德国)范围：他达拉非晶体为25～350℃，其他为-30-300℃升温速度：10℃/min他达拉非的吸热熔融转变在302.2℃。达泊西汀的吸热熔融转变在181.9℃。他达拉非-达泊西汀的共无定形物的玻璃化转变温度在103.9℃。3、红外光谱仪器：NicoletImpact410型红外光谱仪(ThermoFisherScientific，USA)他达拉非-达泊西汀共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3441.7、3398.7、3057.1、2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm-1。本专利技术的另一目的是提供制备他达拉非-达泊西汀的共无定形物的方法。一种所述他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备方法，它包括将他达拉非和达泊西汀溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，随后于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。所述有机溶剂可为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或混合溶剂，优选丙酮、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。达泊西汀用量是他达拉非的0.5～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。减压旋转蒸发溶剂的温度30-65℃，优选温度为40-55℃。本专利技术中公开的他达拉非-达泊西汀共无定形物与已有专利报道的他达拉非晶体和达泊西汀晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的他达拉非和达泊西汀的形态。附图说明图1是他达拉非晶体的粉末X射线衍射图。图2是达泊西汀晶体的粉末X射线衍射图。图3是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物粉末X射线衍射图。图4是他达拉非和达泊西汀的共无定形物粉末X射线衍射图。图5是他达拉非晶体的DSC图。图6是达泊西汀晶体的DSC图。图7是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物DSC图。图8是他达拉非和达泊西汀的共无定形物DSC图。图9是他达拉非晶体的红外光谱图。图10是达泊西汀晶体的红外光谱图。图11是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物红外光谱图。图12是他达拉非和达泊西汀的共无定形物红外光谱图。图13是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在水溶液中的溶出曲线对比。图14是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在pH2.0盐酸溶液中的溶出曲线对比。图15是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比。具体实施方式实施例1、粉末X射线衍射仪器：D8AdvanceX射线衍射仪(BurkerAXS，德国)靶：Cu-Kα辐射波长：1.5406管压：50KV管流：50mA步长：0.02°扫描速度：4°/min结果表明：他达拉非-达泊西汀的共无定形物谱图没有尖锐的衍射峰。2、差示扫描量热法(DSC)仪器：NetzschDSC204F1Phoenix差示扫描热分析仪(德国)范围：他达拉非晶体为25～350℃，其他为-30-300℃升温速度：10℃/min他达拉非-达泊西汀的共无定形物的玻璃化转变温度在103.9℃。3、红外光谱仪器：NicoletImpact410型红外光谱仪(ThermoFisherScientific，USA)他达拉非-达泊西汀共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3441.7、3398.7、3057.1、2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm-1。实施例1：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备将64mg他达拉非和50mg达泊西汀加入60mL异丙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于65℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末80mg。实施例2：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备将228mg他达拉非和200mg达泊西汀加入30mL丙酮中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于35℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末350mg。实施例3：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备将128mg他达拉非和100mg达泊西汀加入30mL乙酸乙酯中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末175mg。实施例4：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备将128mg他达拉非和100mg达泊西汀加入30mL丙酮-乙酸乙酯(50：50，v/v本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他达拉非的共无定形物，其特征在于，是由他达拉非与达泊西汀按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3441.7、3398.7、3057.1、2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的共无定形物，其特征在于，是由他达拉非与达泊西汀按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3441.7、3398.7、3057.1、2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602....

【专利技术属性】
技术研发人员：高缘，申亚静，张建军，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32