一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：

Two hydrogen pyrazoline derivative and preparation method and application thereof

The invention relates to a two hydrogen pyrazoline derivative and a preparation method and application thereof. The structure of the derivative is shown in form (I) or formula (II):

【技术实现步骤摘要】
一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，含吡唑啉环化合物在药物研究和生物学等方面显示出越来越重要的作用，其中含吡唑啉的化合物具有较强的生理活性，尤其受到研究者的重视。吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。比如含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用，自其被发现以来，该类化合物因其具有高效，低毒，和其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎，止痛，抑菌，杀菌，抗高血糖，抗癌，抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有较强的生物活性，比如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗真菌，杀虫，抗结核等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性先导化合物。更为重要的是：因为2H吡唑多为手性的，导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，具有更好的生物活性潜在性。2H吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有很多生物及药理活性，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔。构建具有2H吡唑结构的杂环化合物具有重要的意义，是近几年来被药化关注的热点。因此，开发一种具有更好的生物活性的二氢吡唑啉衍生物具有重要的研究意义和应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的2H吡唑类化合物的活性不够高，其应用受到限制的缺陷，提供一种二氢吡唑啉衍生物。本专利技术提供的二氢吡唑啉衍生物具有更好的生物活性，更高的选择性、更低的毒性，具有较好的抗肿瘤效果，可广泛应用于制备抗肿瘤药物中。本专利技术的另一目的在于提供上述二氢吡唑啉衍生物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述二氢吡唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种二氢吡唑啉衍生物，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：其中，R1为氢或C1-5烷氧基；R2为氢、卤素或C1-5烷氧基；R3为C1-5烷氧基；R4为氢或羟基；R5为氢、卤素、硝基、C1-5烷基或C1-5烷氧基；R6为卤素。本专利技术通过在苯环对位引入甲氧基或在苯环对位和间位分别引入羟基和乙氧基，R6引入卤素，设计得到的二氢吡唑啉衍生物具有更好的生物活性，更高的选择性、更低的毒性，具有较好的抗肿瘤效果，可广泛应用于制备抗肿瘤药物中。优选地，所述C1-5烷氧基为C1-5直链烷氧基。更为优选地，所述C1-5烷氧基为甲氧基或乙氧基。优选地，所述C1-5烷基为C1-5直链烷基。更为优选地，所述C1-5烷基为甲基。优选地，所述卤素为F、Cl、Br或I。优选地，所述R2为氢、甲氧基或溴。优选地，所述R5为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。优选地，所述R6为F。上述二氢吡唑啉衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：S1：将式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的取代苯甲醛、式(Ⅴ)所示的取代苯乙酮、碱溶液和有机溶剂混合，在25～36℃温度下，搅拌、反应24～72h后，过滤、洗涤、干燥得中间体1或中间体2，所述取代苯甲醛和所述取代苯乙酮的摩尔比为1:1～1.5；S2：将中间体1或中间体2、取代苯盐酸盐和有机溶剂混合，搅拌、加热回流、过滤、纯化即得所述二氢吡唑啉衍生物；所述碱溶液为无机强碱溶液，所述有机溶剂为醇溶液。本专利技术提供的制备方法可成功制备得到上述二氢吡唑啉衍生物，制备方法简单，产率高。优选地，所述无机强碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液；所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。优选地，S2中通过TLC跟踪反应来确定加热回流的时间。将TLC跟踪反应应用到本专利技术中，可简便地判断取代苯甲醛和取代苯乙酮是否被消耗完全，从而判断反应是否结束。常用的纯化手段均可应用于本专利技术中，优选地，S2中选用层析或重结晶的方法进行纯化。上述二氢吡唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用也在本专利技术的保护范围内。优选地，所述二氢吡唑啉衍生物在制备抗卵巢癌药物、抗宫颈癌药物或抗肝癌药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术提供的二氢吡唑啉衍生物具有更好的生物活性，对人卵巢癌细胞(A2780)、宫颈癌细胞(Hela)以及肝癌细胞(HepG-2)有明显的抑制作用，表现出具有较好的抗肿瘤效果；并且对正常的小鼠胚胎成纤维细胞(NIH/3T3)有较低的抑制，可广泛应用于制备抗肿瘤药物中。具体实施方式下面结合实施例进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本专利技术的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本专利技术所要求保护的范围。实施例1：化合物1本实施例提供的化合物1为：1-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡唑啉，其结构式如下：化合物1的制备方法如下：(1)中间体1-1的制备：将取代苯甲醛：(1.96g)、等摩尔数的取代苯乙酮(1.38g)、10％NaOH溶液(3gNaOH溶于10mL水中)和甲醇溶液(5mL)混合，在25℃温度下，搅拌、反应24h后，过滤、洗涤、干燥，乙醇重结晶得中间体1-1(2)化合物1的制备在搅拌下依次将合成的中间体1-1(0.25g,0.0008mol)，4-氟苯肼盐酸盐(0.19g,0.001mol)，乙醇(20mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流搅拌反应12h，TLC跟踪反应(展开剂V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)，反应结束后，将反应液静置，有沉淀析出，过滤，固体用乙醇洗涤，最后真空干燥，将得到的固体用无水乙醇和丙酮重结晶提纯得到纯的目标化合物。浅黄色固体，产率50.75％，mp:182.2-182.3℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.79(m,2H,Ar-H),7.27(m,2H,Ar-H),7.03(m,4H,Ar-H),6.63(s,2H,Ar-H),5.29(dd,1H,J＝8.0and8.0Hz,5-Hofpyrazoline),3.89(dd,1H,J＝12.0and12.0Hz,4-Hcisofpyrazoline),3.15(dd,1H,J＝8.0and8.0Hz,4-Htransofpyrazoline),3.71(s,6H,OCH3),3.63(s,3H,OCH3).MS(ESI)(m/z):425.0[M+H]+。实施例2：化合物2本实施例提供的化合物2为：1-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡唑啉，其结构式如下：化合物2的制备方法除取代苯乙酮的R5为Cl外，其余原料、用量及操作步骤均与实施例1一致。最终得到：白色晶体，产率75.76％，mp:173.6-173.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.76(d,2H,J＝12.0Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J＝12.9Hz,Ar-H),7.04本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：，其中，R1为氢或C1-5烷氧基；R2为氢、卤素或C1-5烷氧基；R3为C1-5烷氧基；R4为氢或羟基；R5为氢、卤素、硝基、C1-5烷基或C1-5烷氧基；R6为卤素。2.根据权利要求1所述二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述C1-5烷氧基为C1-5直链烷氧基。3.根据权利要求2所述二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述C1-5烷氧基为甲氧基或乙氧基。4.根据权利要求1所述二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述C1-5烷基为直链烷基。5.根据权利要求1所述二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述R2为氢、甲氧基或Br。6.根据权利要求1所述二氢吡唑啉衍生物，其特征在于，所述R5为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。7.根据权利要求1所述二氢吡唑啉衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：盘鹰，郑锦鸿，王红，
申请(专利权)人：汕头大学医学院，
类型：发明
国别省市：广东,44