具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（ADC）和抗体前药缀合物（APDC）制造技术

本发明专利技术涉及其中抗体与纺锤体驱动蛋白抑制剂的无活性前体化合物缀合的新型抗体前药缀合物(ADC)，和涉及抗体药物缀合物(ADC)，以及涉及用于制备所述APDC或ADC的方法。

Antibody drug conjugates (ADC) and antibody prodrug conjugates (APDC) with enzymatic cleavage groups

The present invention relates to a novel antibody prodrug conjugate (ADC) in which antibodies are conjugated with an inactive precursor compound of a spindle driven protein inhibitor, and an antibody drug conjugate (ADC), and a method for the preparation of the APDC or ADC.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物(ADC)和抗体前药缀合物(APDC)引言和
技术介绍
本专利技术涉及其中结合体(binder)与纺锤体驱动蛋白抑制剂的无活性前体化合物缀合的新型结合体-前药缀合物(ADC)，并且涉及结合体-药物缀合物ADC，涉及这些结合体-前药缀合物和结合体-药物缀合物的活性代谢物，涉及用于制备这些APDC和ADC的方法，涉及这些缀合物用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及这些缀合物用于制备治疗和/或预防疾病(特别是过度增殖性疾病和/或血管生成性疾病如癌症的用途。这样的治疗可以作为单一疗法进行，或者也与其他药物或其他治疗措施组合进行。根据本专利技术，所述结合体优选地是抗体。癌症是大多数不同组织不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗入现有组织(侵入性生长)，或者新细胞转移到远端器官。癌症发生在各种各样的器官中，并且经常具有组织特异性过程。因此，术语“癌症”作为上位概念描述了不同器官、组织和细胞类型的大量确定的疾病。早期的一些肿瘤可以通过外科手术和放射疗法措施去除。一般来说，转移性肿瘤只能通过化学疗法来姑息治疗。这样做的目标是实现改善生活质量和延长寿命的最佳组合。结合蛋白与一种或多种药物分子的缀合物是已知的，特别是以抗体药物缀合物(ADC)的形式，其中针对肿瘤相关抗原的内化抗体通过接头共价连接至细胞毒性剂。在将ADC引入肿瘤细胞并随后解离缀合物之后，细胞毒性剂本身或由其形成的细胞毒性代谢物在肿瘤细胞内释放，并且可以直接地及选择性地在其中展现其作用。以这种方式，与常规化学疗法相反，对正常组织的损伤被限制在明显更窄的限度内[参见，例如，J.M.Lambert,Curr.Opin.Pharmacol.5,543-549(2005)；A.M.WuandP.D.Senter,Nat.Biotechnol.23,1137-1146(2005)；P.D.Senter,Curr.Opin.13,235-244(2009)；L.DucryandB.Stump,BioconjugateChem]。因此，WO2012/171020描述了其中多个毒性基团分子通过聚合的接头连接至抗体的ADC。作为可能的毒性基团，WO2012/171020尤其提及物质SB743921、SB715992(伊匹尼塞)、MK-0371、AZD8477、AZ3146和ARRY-520。最后提到的物质是纺锤体驱动蛋白抑制剂。纺锤体驱动蛋白(KSP，也称为Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是一种驱动蛋白样动力蛋白，其对于双极有丝分裂纺锤体发挥功能是必不可少的。对KSP的抑制导致有丝分裂停止，并在相对较长时期内导致细胞凋亡(Taoetal.,CancerCell2005Jul8(1),39-59)。在发现第一种穿透细胞的KSP抑制剂Monastrol后，KSP抑制剂已经被确认为一类新型化学治疗剂(Mayeretal.,Science286:971-974,1999)，并且它们是许多专利申请(例如WO2006/044825；WO2006/002236；WO2005/051922；WO2006/060737；WO03/060064；WO03/040979；和WO03/049527)的主题。然而，由于KSP仅在有丝分裂期中的相对较短的时期内有活性，所以KSP抑制剂在该阶段中必须以足够高的浓度存在。WO2014/151030公开了包括某些KSP抑制剂的ADC。豆荚蛋白酶(legumain)是与肿瘤相关的天冬酰胺酰内肽酶(S.Ishii,MethodsEnzymol.1994,244,604；J.M.Chenetal.J.Biol.Chem.1997,272,8090)，并且已被用于处理小细胞毒性分子的前药，例如多柔比星和依托泊苷衍生物等(W.Wuetal.CancerRes.2006,66,970；L.Sternetal.BioconjugateChem.2009,20,500；K.M.Bajjurietal.ChemMedChem2011,6,54)。其他溶酶体酶为例如组织蛋白酶或糖苷酶，例如β-葡糖醛酸糖苷酶，其也已经被用于通过酶促裂解前药而释放活性成分。在体内酶促可裂解的基团尤其是2-8-寡肽基团或糖苷类。肽裂解位点公开于BioconjugateChem.2002,13,855-869和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters8(1998)3341-3346以及BioconjugateChem.1998,9,618-626。这些包括例如缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-赖氨酸、缬氨酸-瓜氨酸、丙氨酸-赖氨酸和苯丙氨酸-赖氨酸(任选地具有额外的酰胺基)。
技术实现思路
为了进一步改善ADC及其代谢物的肿瘤选择性，已经为结合体缀合物提供了可以被肿瘤相关酶(如豆荚蛋白酶或组织蛋白酶)释放的肽衍生物。因此肿瘤选择性不仅由抗体的选择决定，而且还由肽衍生物的酶促裂解(例如通过肿瘤相关酶豆荚蛋白酶)决定。根据本专利技术，肽衍生物可以存在于连接结合体与KSP抑制剂的接头中。这些是根据本专利技术的结合体-药物缀合物(ADC)。根据本专利技术使用的纺锤体驱动蛋白抑制剂具有氨基，这对于该作用是必需的。通过用肽衍生物修饰该氨基，对纺锤体驱动蛋白的作用被阻断，因此细胞毒性作用的发生也受到抑制。然而，如果这种肽残基可以被肿瘤相关酶(如豆荚蛋白酶)释放，则该作用可以在肿瘤组织中以受控的方式重建。在这种情况下氨基的修饰不是接头的一部分。因此，本专利技术涉及具有纺锤体驱动蛋白抑制剂的无活性前体分子的结合体缀合物，所述纺锤体驱动蛋白抑制剂在肿瘤中仅通过肿瘤相关的溶酶体内肽酶豆荚蛋白酶进行处理以得到活性代谢物，因此以便能够在肿瘤中再次以受控的方式显示它们的细胞毒素活性。根据本专利技术，与KSP抑制剂的结合缀合物(其中它的游离氨基被相应地阻断)也称为APDC。APDC是特别优选的。因此，本专利技术提供了结合体或其衍生物与一种或多种药物分子或其一种或多种前药的具有下式I的缀合物，以及其盐、溶剂合物，所述溶剂合物的盐和差向异构体，其中BINDER代表结合体或其衍生物(优选抗体)，L代表接头，n代表1至50、优选1.2至20、更优选2至8的数字，KSP表示纺锤体驱动蛋白抑制剂或其前药，其中L-KSP具有下式(IIa)：其中X1代表N，X2代表N且X3代表C；或X1代表N，X2代表C且X3代表N；或X1代表CH或CF，X2代表C且X3代表N；或X1代表NH，X2代表C且X3代表C；或X1代表CH，X2代表N且X3代表C；(优选X1代表CH，X2代表C且X3代表N)；R1代表H、–L-#1、–MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-CO-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，并且Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-NH-CO-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(CO-NH-CHY4)1-3COOH；其中W代表-H或-OH，其中Y4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合体或其衍生物与一种或多种药物分子或其一种或多种前药的具有下式的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 EP 15173102.3;2016.03.16 EP 16160738.71.一种结合体或其衍生物与一种或多种药物分子或其一种或多种前药的具有下式的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体其中BINDER代表结合体或其衍生物，优选抗体，L代表接头，n代表1至50的数字，优选1至20并且更优选2至8，以及KSP代表纺锤体驱动蛋白抑制剂或其前药，其中-L-KSP具有下式(IIa)：其中X1代表N，X2代表N且X3代表C；或X1代表N，X2代表C且X3代表N；或X1代表CH或CF，X2代表C且X3代表N；或X1代表NH，X2代表C且X3代表C；或X1代表CH，X2代表N且X3代表C；(优选X1代表CH，X2代表C且X3代表N)；R1代表-H、–L-#1、–MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(＝O)-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、NH2、SO3H、-COOH、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(C(＝O)-NH-CHY4)1-3COOH，其中W代表-H或-OH，其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表–L-#1、-H、-MOD、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表-H或-CO-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；R4代表–L-#1、-H、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表-H或-C(＝O)-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；或R4代表式R21-(C(＝O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)NH2)-C(＝O)-或R21-(C(＝O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(＝O)-的基团或式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-的组织蛋白酶可裂解基团，其中R21代表C1-10-烷基、C5-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2或–OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2。其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸；或R2和R4一起代表(形成吡咯烷环)–CH2-CHR10-或#-CHR10-CH2-，其中R10代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(尤其是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基取代的C1-4-烷基、COO(C1-4-烷基)、-OH，或R21-C(＝O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-SIG-，其中SIG代表在C(＝O)-SIG键裂解后释放仲胺的自消性基团；A代表-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-或-C(＝N-NH2)-；R3代表–L-#1、-MOD，或任选地取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选–L-#1或C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基，其在每种情况下均可被以下基团取代：1-3个–OH基团、1-3个卤原子、1-3个卤代烷基(每个均具有1-3个卤原子)、1-3个O-烷基、1-3个–SH基团、1-3个-S-烷基、1-3个-O-C(＝O)-烷基、1-3个-O-C(＝O)-NH-烷基、1-3个-NH-C(＝O)-烷基、1-3个-NH-C(＝O)-NH-烷基、1-3个-S(O)n-烷基、1-3个-S(＝O)2-NH-烷基、1-3个-NH-烷基、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中n代表0、1或2，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘其中Y3代表-H、-(CH2)0-3-CH(NHCOCH3)Z‘、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z‘或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH，(其中“烷基”优选地代表C1-10-烷基)；R5代表-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是-F、-Cl、-Br)、-CN、-CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7彼此独立地代表-H、氰基、C1-10-烷基、氟代-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟代-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟代-C2-10-炔基、羟基、-NO2、NH2、-COOH或卤素(特别是-F、-Cl、-Br)，R8代表C1-10-烷基、氟代-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟代-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟代-C2-10-炔基、C4-10-环烷基、氟代-C4-10-环烷基或–(CH2)0-2-(HZ2)，其中HZ2代表具有至多两个选自N、O和S的杂原子的4-至7元杂环，其中这些基团中的每一个均可被–OH、-COOH、-NH2或–L-#1取代；R9代表-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R2、R3、R4和R8中的一个代表或(在R8的情况下)含有–L-#1，–L代表接头并且#1代表键合至结合体或其衍生物的键，其中–MOD代表–(NR10)n-(G1)o-G2-G3，其中R10代表-H或C1-C3-烷基；G1代表–NH-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或(其中如果G1代表–NH-C(＝O)-或R10不为-NH2)；n为0或1；o为0或1；以及其中G2为具有1至10个碳原子的直链和/或支链烃基并且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2、-NRy-、-NRyC(＝O)-、C(＝O)NRy-、-NRyNRy-、-S(＝O)2NRyNRy-、-C(＝O)NRyNRy-、-C(＝O)-、-CRx＝N-O-，其中Ry代表-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其每一个均可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基，其中在烃基上包括任选地取代的C1-C10-烷基作为侧链(如果存在的话)的烃链可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，其中G3代表-H或-COOH；其中–MOD优选地具有至少一个–COOH基团；其中满足以下条件(i)至(iii)中的一个或多个：(i)–L-#1包含式-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-X)-C(＝O)-的基团，其中X代表–NH2或–COOH，优选–NH2；其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；(ii)R4代表式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)NH2)-C(＝O)-或R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(＝O)-的基团或式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-的组织蛋白酶可裂解基团，其中R21代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或-OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团，其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸；(iii)R2和R4一起代表(形成吡咯烷环)–CH2-CHR10-或-CHR10-CH2-，其中吡咯烷环的仲胺基的仲氢原子被R21-C(＝O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-SIG-替代，其中SIG代表在C(＝O)-SIG键裂解后释放仲胺的自消性基团；并且其中R21代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或-OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团，其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸。2.权利要求1的缀合物，其中R4代表式R21-(C(＝O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)NH2)-C(＝O)-的基团。3.权利要求1或2的缀合物，其中P2选自Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Pro、Ser、Thr和Asn。4.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中P3选自Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Gly、Ser和Gln。5.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中P2为Ala。6.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中P3为Ala。7.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R21代表-H、C1-5-烷基-、C5-10-芳烷基-、C1-5-烷氧基-、C6-10-芳氧基、C5-10-杂烷基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C5-10-杂烷氧基或C5-10-杂环烷氧基，其每一个均可被以下基团取代：-COOH、-C(＝O)-O烷基、-C(＝O)O-NH2、-NH2或-N(烷基)2，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团，其中x为0或1，其中v代表1至20的数字，并且其中R22为–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2)。8.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R4代表–L-#1并且包含式–(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-的基团，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；并且其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸。9.权利要求1至7中一项或多项的缀合物，其中所述缀合物为结合体-前药缀合物，其中R4代表式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-的基团，其中R21代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或-OH、或-H，或–Ox-(CH2CH2O)v-R22基团，其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2)，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为在每种情况下独立地选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸。10.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R1或R3代表–L-#1。11.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中X1为CH，X2为C且X3为N。12.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R6和R7彼此独立地代表-H、C1-3-烷基或卤素。13.权利要求12的缀合物，其中R6和R7代表–F。14.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R8代表C1-4-烷基，优选叔丁基或环己基。15.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R9代表H。16.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述结合体或其衍生物为结合肽或蛋白质或者结合肽或蛋白质的衍生物。17.权利要求16的缀合物，其中每个药物分子均通过所述接头连接至所述结合肽或蛋白质或其衍生物的不同氨基酸。18.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述缀合物具有平均1.2至20个药物分子或前药/结合体。19.权利要求16至18中一项或多项的缀合物，其中所述结合肽或蛋白质代表抗体或所述结合肽或蛋白质的衍生物20.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述结合体与癌症靶分子结合。21.权利要求20的缀合物，其中所述结合体与胞外靶分子结合。22.权利要求21的缀合物，其中所述结合体在与所述胞外靶分子结合后，被表达所述靶分子的细胞内化并在细胞内加工(优选通过溶酶体)。23.权利要求16至22中一项或多项的缀合物，其中所述结合肽或蛋白质是人类、人源化或嵌合单克隆抗体或其抗原结合片段。24.权利要求23的缀合物，其中所述结合肽或蛋白质是抗HER2的抗体、抗EGFR的抗体、抗TWEAKR的抗体或其抗原结合片段。25.权利要求24的缀合物，其中所述抗TWEAKR的抗体特异性结合至TWEAKR(SEQIDNO:169)的第47位的氨基酸D(D47)，优选抗TWEAKR的抗体TPP-2090。26.权利要求24和25中一项或多项所述的缀合物，其中所述抗TWEAKR的抗体特异性结合至TWEAKR(SEQIDNO:169)的第47位的氨基酸D(D47)，优选抗TWEAKR的抗体TPP-2658。27.权利要求24的缀合物，其中所述结合肽或蛋白质是抗-EGFR的抗体，且R3代表–L-#1。28.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述接头-L-具有以下基础结构(i)至(iv)中的一种：(i)–(C＝O)m–SG1-L1-L2-(ii)–(C＝O)m–L1-SG-L1-L2-(iii)–(C＝O)m–L1-L2-(iv)–(C＝O)m–L1-SG-L2其中m为0或1，SG和SG1代表在体内可裂解的基团，L1彼此独立地代表在体内不可裂解的有机基团，而L2代表连接至所述结合体的偶联基团。29.权利要求28的缀合物，其中所述在体内可裂解的基团SG为2-8-寡肽基团，优选地为二肽基团或二硫化物、腙、缩醛和缩醛胺，而SG1为寡肽基团，优选地为二肽基团。30.前述权利要求中一项或多项的缀合物其中所述接头连接至半胱氨酸侧链或半胱氨酸残基，并具有下式：§-(C＝O)m-L1-L2-§§其中m为0或1；§代表与药物分子连接的键以及§§代表与结合肽或蛋白质连接的键，并且-L2-代表其中#1代表与结合体的硫原子的连接点，#2代表与基团L1的连接点，L1代表–(NR10)n-(G1)o-G2-，其中R10代表-H、-NH2或C1-C3-烷基；G1代表–NH-C(＝O)-或n为0或1；o为0或1；以及G2代表具有1至100个碳原子的选自亚芳基和/或直链和/或支链和/或环状的亚烷基的直链或支链烃链，并且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：-O-、-S-、-SO-、S(＝O)2、-NH-、-C(＝O)-、-NMe-、-NHNH-、-S(＝O)2NHNH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NHNH-以及具有至多4个选自N、O和S的杂原子的5-至10元芳族或非芳族杂环、-S(＝O)-或-S(＝O)2-(优选)，其中所述侧链(如果存在的话)可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，或代表以下基团之一：其中Rx代表-H、-C1-C3-烷基或苯基。31.权利要求30的缀合物，其中L2由以下一个或两个式子表示：其中#1代表与结合体的硫原子的连接点，#2代表与基团L1的连接点，R22代表-COOH，并且与结合体的硫原子连接的键在这两种结构之一中的存在的程度大于80％(基于接头与结合体连接的键的总数计)。32.权利要求30或31中一项或多项的缀合物，其中L1具有下式：其中r为0至8的数字。33.权利要求30至32中一项或多项的缀合物，其中所述烃链被以下基团之一间断：其中X代表-H或C1-10-烷基，其可任选地被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、砜、亚砜或磺酸取代。34.权利要求30的缀合物，其中所述接头具有下式：其中#3代表与药物分子连接的键，#4代表与结合肽或蛋白质连接的键，R11代表-NH2；B代表–[(CH2)x-(X4)y]w-(CH2)z-，w为0至20；x为0至5；y为0或1；z为1至5；并且X4代表–O-、-C(＝O)-NH-、–NH-C(＝O)-或35.权利要求26至30中一项或多项的缀合物，其中所述缀合物满足下式之一：其中X1、X2和X3具有与权利要求1中相同的含义，AK1代表通过结合体的硫原子结合的结合肽或蛋白质；n代表1至20的数字，并且L1为具有1至70个碳原子的任选的支链烃基，或者为具有1至100个碳原子的由亚芳基和/或直链和/或支链和/或环状的亚烷基组成的直链或支链烃链，其可被一个或多个以下基团间断一次或多次：–O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NMe-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-C(＝O)-NHNH-以及具有至多4个选自N、O和S的杂原子的5-至10元芳族或非芳族杂环、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其中所述侧链(如果存在的话)可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，并且SG1为2-8-寡肽，优选二肽；L4代表单键或–(C＝O)y-G4-基团，其中y代表0或1，并且其中G4为具有1至100个碳原子的由亚芳基和/或直链和/或支链和/或环状的亚烷基组成的直链或支链烃链，其可被一个或多个以下基团间断一次或多次：–O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-Nme-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-C(＝O)-NHNH-以及具有至多4个选自N、O和S的杂原子的5-至10元芳族或非芳族杂环、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其中所述侧链(如果存在的话)可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代；其中式IIa的位置R4中(即在-NH2基团中)的氢原子可以被式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG·勒珍，AS·雷布斯托克，Y·坎卓格兰德，L·马克思，B·斯特尔特路德维格，C·特吉望，C·马勒特，S·格利文，A·萨默，S·伯恩特，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE