新颖的大环化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的环状化合物以及它们作为药物的用途：

Novel macrocyclic compounds

The invention relates to cyclic compounds of general formula (I) and their use as medicaments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的大环化合物专利
本专利技术涉及新颖的环孢菌素衍生物、包含其的组合物、用于其制备的方法、其合成中的中间体、及其作为治疗剂例如作为抗病毒剂的用途。专利技术背景环孢菌素A由于其免疫抑制活性和一系列治疗用途而被熟知，包括抗真菌、抗寄生虫和抗炎活性以及抗HIV活性。已经报道环孢菌素A和某些衍生物抑制乙型肝炎病毒DNA的复制和体外HBsAg产生，参见Xie等人,ActaPharmacologicaSinica,2007,第28卷，第975-984页；Gallay等人,Gastroenterology2015,第148(2)卷,第403-414页。已经提出此活性依赖于所述环孢菌素衍生物结合到并抑制亲环蛋白的能力，参见Gallay等人。乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒经由与膜转运蛋白牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的相互作用感染肝细胞，参见Yan等人,eLife2012,00049。已经报道环孢菌素A和某些衍生物抑制HBV和HDV与NTCP的相互作用来在体外阻断肝细胞的感染，参见Urban等人,JournalofHepatology2014,第60卷,第723-731页；Watashi等人,Hepatology2014,第59卷,第1726-1737页。环孢菌素A和某些衍生物的被描述为“进入抑制(entry-inhibition)”的此活性，被报道为独立于详细描述的环孢菌素衍生物抑制亲环蛋白的能力，参见Watashi等人,Hepatology2014,第59卷,第1726-1737页。在1位(Bmt)被修饰以引入四氢呋喃环的环孢菌素A(环孢菌素)衍生物在文献中是已知的。例如，6-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-(2-羟乙基)-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A已经被描述为在施用环孢菌素A后在某些动物和人中产生的代谢物，参见Maurer等人,DrugMetab.Dispos.,1984,12,120。此化合物的生物学活性由Freed等人,TransplantationProceed.1991,第23卷,第980-981页描述。6-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A由Liu等人,ClinicalBiochemistry1998,31,173-180描述并由Durette等人,TransplantationProceed.1988,第2卷,第51-57页评价免疫抑制活性。6-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-(1-碘乙基)-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A被Petcher等人,Helv.Chim.Acta.1976,59,1480-8和Mahony等人,ClinicalChemistry(Washington,DC,USA)1985,31,459-462描述为用于亲环蛋白结合测定和结构研究的试剂。如Freitag等人在WO2006066416中描述的，6-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-(1-羟基-2-丙烯基)-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A由微生物转化产生。没有描述这些化合物的抗病毒活性。专利技术概述在一方面，本专利技术提供通式(I)的环孢菌素衍生物：其中：R1代表氢；烷基，优选地C1-C6-烷基，任选地被独立地选自OR4或卤素的1至3个取代基取代；和烯基，优选地C2-C6-烯基，任选地被独立地选自OR4或卤素的1至3个取代基取代；R2代表氢；烷基，优选地C1-C6-烷基；和XR5；R3代表氢或羟基，条件是当R2和R3两者均是氢时，则R1不能是-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(I)CH3或-CH(OH)CH＝CH2；X代表硫或氧；R4代表烷基，优选地C1-C3-烷基；R5代表直链或支链烷基，优选地具有从1至6个碳原子，任选地被选自由以下组成的组的一个或更多个基团取代：卤素；羟基；烷氧基；和-NR6R7；可以相同或不同的R6和R7各自代表：氢；甲基；和乙基；或R4和R5与它们被附接到的氮原子一起形成饱和的或不饱和的含有从4至6个环原子的杂环的环，所述环可以任选地含有选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些情况中，取代基R1和R2可以有助于光学异构化和/或立体异构化。所有这些形式都被本专利技术所包括。在另一方面，提供了组合物，组合物包含本文提供的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在另一方面，提供了本文提供的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括与碱金属例如钠、钾或锂的盐，或与碱土金属例如镁或钙的盐，铵盐或含氮碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二异丙胺、N,N-二甲基乙醇胺、苄胺、二环己基胺、N-苄基苯乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、二亚苯基二胺、二苯甲胺、奎宁、胆碱、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸或二苄胺的盐。在另一方面，提供了使用本文提供的化合物或组合物治疗或预防由乙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒引起的感染的方法。方法通常包括向具有状况或疾病的受试者施用一定量的有效用于治疗或预防该疾病或状况的化合物或组合物。详述附图简述图1示出了用于测试本专利技术的化合物作为HBV进入抑制剂的活性的代表性程序；图2示出了使用HepG2-hNTCP-C4细胞测试本专利技术的化合物抑制HBV进入的结果。通过测量分泌到上清液中的HBs蛋白的量来确定有效性，显示出化合物诱导HBs蛋白产生的显著抑制。图3示出了使用原代人肝细胞测试本专利技术的化合物抑制HBV进入。通过测量分泌到上清液中的HBs蛋白的量以及通过产生的HBVDNA的抑制来确定有效性，显示出化合物诱导两种标志物的显著抑制。图4示出了使用被设计为评价依赖于病毒DNA的病毒复制的测定系统，本专利技术的化合物对HBV的复制没有作用。图5示出了测试本专利技术的化合物阻止preS1肽结合到人NTCP的能力的结果。定义当提及本专利技术的化合物或复合物时，以下术语具有以下含义，除非另有指明。“环孢菌素”指的是本领域技术人员已知的任何环孢菌素化合物或其衍生物。参见例如Ruegger等人,1976,Helv.Chim.Acta.59:1075-92；Borel等人,1977,Immunology32:1017-25；其内容据此通过引用以其整体并入。本专利技术的示例性化合物是环孢菌素衍生物。除非另有说明，否则本文描述的环孢菌素是环孢菌素A，且本文描述的环孢菌素衍生物是环孢菌素A的衍生物。下文使用的环孢菌素命名法和编号体系是由J.Kallen等人,"Cyclosporins:RecentDevelopmentsinBiosynthesis,PharmacologyandBiology,andClinicalApplications",Biotechnology,第二版,H.-J.Rehm和G.Reed编辑,1997,第535-591页所使用的那些，并且在以下示出：这对应于如以下示出的式(I)的化合物中的饱和环碳原子：“烷基”指的是特别地具有多达11个碳原子的单价的饱和脂肪族烃基基团，更特别地作为从1至8个碳原子的低级烷基，且仍更特别地从1至6个碳原子的低级烷基。烃链可以是直链或支链的。此术语通过基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 US 62/186,9881.一种通式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R1代表氢；任选地被独立地选自OR4或卤素的1至3个取代基取代的C1-C6-烷基；以及任选地被独立地选自OR4或卤素的1至3个取代基取代的C2-C6-烯基；R2代表氢；C1-C6-烷基；和XR5；R3代表氢或羟基，条件是当R2和R3两者均是氢时，则R1不能是-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(I)CH3或-CH(OH)CH＝CH2；X代表硫或氧；R4代表C1-C3-烷基；R5代表具有从1至6个碳原子的直链或支链烷基，任选地被选自由以下组成的组的一个或更多个基团取代：卤素；羟基；烷氧基；和-NR6R7；可以相同或不同的R6和R7各自代表：氢；甲基和乙基；或R4和R5与它们被附接到的氮原子一起形成饱和的或不饱和的含有从4至6个环原子的杂环的环，所述环可以任选地含有选自由氮、氧和硫组成的组的另外的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3代表羟基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2代表氢；C1-C6-烷基；和XR5。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2代表甲基或-SCH2CH2NMe2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1代表任选地被羟基取代的C1-C6-烷基；和C2-C6-烯基。6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-乙基-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A、1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-乙烯基-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-环孢菌素A、1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-乙基-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-4-(4-羟基-N-甲基-L-亮氨酸)-环孢菌素A、1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-乙烯基-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-4-(4-羟基-N-甲基-L-亮氨酸)-环孢菌素A、1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-(2-羟乙基)-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-4-(4-羟基-N-甲基-L-亮氨酸)-环孢菌素A、1-[(2S)-N-甲基-2-[四氢-5-乙基-3-甲基-2-呋喃基]甘氨酸]-3-[2R-[[2-(二甲基氨基)乙基]硫代]-N-甲基甘氨酸]-4-(4-羟基-N-甲基-L-亮氨酸)-环孢菌素A、1-[(2S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·皮尔，安德鲁·斯克里布纳，渡司弘一，志村里见，
申请(专利权)人：西普拉里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB