一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO双抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO双抑制剂，具体地，涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药。本发明专利技术的式(I)化合物，可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂和色氨酸‑2,3‑双加氧酶，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶和色氨酸‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。

An efficient IDO/TDO double inhibitor containing nitrogen heterocyclic helix structure

The present invention discloses an efficient IDO/TDO double inhibitor containing a nitrogen heterocyclic spiral structure, in particular, involving a type (I) compound or its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, or its Intervariant structure, or its prodrug. The formula (I) compound can be used as an indolamine 2,3 dioxygenase inhibitor and tryptophan 2,3 dioxygenase for the preparation of a drug to prevent and / or treat indolamine 2,3 dioxygenase and tryptophan 2,3 dioxygenase mediated disease.

【技术实现步骤摘要】
一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO双抑制剂
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO抑制剂及其制备方法。
技术介绍
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多种哺乳动物的组织中具有广泛的表达(HayaishiO.etalScience,1969,164,389-396)。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的细胞的功能失常。IDO在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低色氨酸的含量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病(GuilleminG.J.etalNeuropathol.andAppl.Neurobiol.2005,31,395–404)。研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过度表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO作用能够消耗色氨酸，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制(MellorA.etalBiochem.Biophys.Res.Commun.2005,338(1):20-24)(LeRondS.etalJ.Exp.Med.2002,196(4):447-457)。TDO是另外一种色氨酸代谢酶，它的作用机制与IDO一样，只是它起初被认为是内源的，特别是在正常肝脏和脑细胞都有表达，特别是在肝脏中有高表达。现已验证了TDO在多种癌症病人组织中具有过度表达，而且TDO抑制剂在小鼠肿瘤模型中通过免疫排斥肿瘤细胞生长的功效得以验证(Pilotte,l.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA；publishedonline，Jan.30,2012)。因此IDO、TDO抑制剂或IDO/TDO双抑制剂是肿瘤免疫治疗的重要靶点，本领域尚需研发高活性的新型IDO、TDO或IDO/TDO抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的可作为高效的IDO/TDO双抑制剂的含有氮杂环螺旋结构的化合物，及其制备方法，本专利技术的式(I)化合物，具有抗肿瘤、治疗神经退行疾病(阿尔茨海默病)、抗炎等多种药理活性。本专利技术第一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药：式中，A选自下组：S、O、-C(R1)2-或无；B选自下组：-C(R1a)2-或无；E和M分别独立地选自：N或CR1；各R1独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、OH、取代或未取代的O-C1-C6烷基、取代或未取代的O-C3-C8环烷基；各R1a独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；所述R1、R1a中，所述取代是指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、O-C3-C8环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基；选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基且所述杂芳基具有1-3个选自S、O或N的杂原子；其中，所述取代是指具有选自B组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb；X选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、OH、取代或未取代的OC1-C6烷基、取代或未取代的OC3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3；并且，当X选自：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基时，Y选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、-(CR12)nC(O)NR2R3、-C(CR12)nC(S)NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2R3、-S(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)R3、-NR2C(O)(CR12)nC(O)R3、-NR2(CR12)nC(O)O(CR12)nR3、-NR2(CR12)nC(S)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(S)NR2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-S(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-NR2(CR12)nS(O)2NR2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nS(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2C(O)NR1S(O)2R3、-(CR12)nS(O)(＝NR2)R3、-(CR12)nS(O)(＝NCN)R3、-(CR12)nS(O)R3、-NR2S(O)2R3、-(CR12)nS(O)2R3、NR2C(＝N-CN)NR2R3；所述取代是指具有选自C组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药：式中，A选自下组：S、O、-C(R1)2-或无；B选自下组：-C(R1a)2-或无；E和M分别独立地选自：N或CR1；各R1独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、OH、取代或未取代的O-C1-C6烷基、取代或未取代的O-C3-C8环烷基；各R1a独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；所述R1、R1a中，所述取代是指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、O-C3-C8环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基；选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基且所述杂芳基具有1-3个选自S、O或N的杂原子；其中，所述取代是指具有选自B组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb；X选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、OH、取代或未取代的OC1-C6烷基、取代或未取代的OC3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3；并且，当X选自：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基时，Y选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、-(CR12)nC(O)NR2R3、-C(CR12)nC(S)NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2R3、-S(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)R3、-NR2C(O)(CR12)nC(O)R3、-NR2(CR12)nC(O)O(CR12)nR3、-NR2(CR12)nC(S)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(S)NR2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-S(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-NR2(CR12)nS(O)2NR2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nS(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2C(O)NR1S(O)2R3、-(CR12)nS(O)(＝NR2)R3、-(CR12)nS(O)(＝NCN)R3、-(CR12)nS(O)R3、-NR2S(O)2R3、-(CR12)nS(O)2R3、NR2C(＝N-CN)NR2R3；所述取代是指具有选自C组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；当X选自：OH、OC1-C6烷基、O-C3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3时，Y选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、-(CR12)nC(O)NR2R3、-(CR12)nC(S)NR2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nS(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2C(O)NR1S(O)2R3、-(CR12)nS(O)(＝NR2)R3、-(CR12)nS(O)(＝NCN)R3、-(CR12)nS(O)R3、-(CR12)nS(O)2R3；所述取代是指具有选自D组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CH2-C6-C10芳基、-CH2-C6-C10芳基、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、C3-C6杂环基；其中，各Ra和各Rb分别独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、或Ra和Rb和与之相连的N原子共同形成取代或未取代的4-8元杂环，且所述的杂环具有至少一个N和0-2个选自S、O的杂原子，其中所述的含氮杂环中N为NH或NRg形式，其中Rg独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；其中，所述取代指具有选自E组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、氨基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb；各R2和各R3分别独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、取代或未取代的C3-C10杂环基、取代或未取代的氨基；为取代或未取代的3-10元碳环或杂环，所述杂环具有至少一个碳原子被选自下组的杂原子取代：O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)和NRg；其中，所述取代指具有选自F组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：OH、卤素、C1-6烷基；在A组、B组、C组、D组、E组、F组、R2、R3的取代基中，所述取代指具有选自G组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-O-CF3、C3-C10环烷基、C2-C8酯基、C6-C10芳基；Z是碳原子或N；当Z是N时，X不存在；n为0至8的整数。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药，其特征在于，所述式(I)化合物选自下组所示的式(II)-式(VI)化合物：式(II)化合物：式中，选自下组：其中，Rc为一个或多个选自下组的基团：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷氧基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb；其中各Ra和各Rb如上所定义；m是1至4的整数；q是1、2或3；r是1或2；Z、X、Y如上所定义；或者式(III)化合物：式中，X、Y、Z、Rc如上所定义，m是1至4的整数；或者式(IV)化合物：式中，式中，Rc为一个或多个选自下组的基团：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb；其中各Ra和各Rb如上所定义；m是1至4的整数；为选自下组的取代或未取代的3-7元杂环：X选自下组：OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、烷基OC1-C6烷基、OC3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3；选自下组：取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中芳环和杂芳环可被一个或多个选自下组的基团E取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基氨基、硝基、醛基、OH、OSO2NH2、NHSO2NH2、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；其中各Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以一起可以形成四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg；或者式(V)化合物：式中，Rc为一个或多个选自下组的基团：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb；其中各Ra和各Rb如上所定义；m是1至4的整数；选自下组：Rd选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基；所述取代指具有选自H组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基氨基、硝基、醛基、OH、OSO2NH2、NHSO2NH2、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；或者式(VI)化合物：式中，Rc为一个或多个选自下组的基团：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、羟基、-CF3、-CN、-SF5、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，郭巍，朱继东，胡新波，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31