苯环衍生物及其在医药上的应用制造技术

技术编号:17931545 阅读:29 留言:0更新日期:2018-05-15 14:33
本发明专利技术涉及一种苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用,具体而言涉及如通式(A)所示的苯环衍生物,或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶,其制备方法、包含其的药物组合物以及本发明专利技术化合物或者组合物在中枢神经领域的用途,其中,通式(A)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Benzene ring derivatives and their applications in medicine

The invention relates to a benzene ring derivative and a preparation method and application in medicine, in particular to a benzene ring derivative, such as a general formula (A), or a stereoisomer, a solvent, a metabolite, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or eutectic, a preparation method, a pharmaceutical composition including the same and a medicinal composition, and the same. The use of inventive compounds or compositions in the central nervous system, in which the definitions of substituents in general formula (A) are the same as those in specifications.

【技术实现步骤摘要】
苯环衍生物及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种通式(A)所示的苯环衍生物,或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或者共晶,其制备方法、药物组合物以及本专利技术化合物在中枢神经领域的用途。
技术介绍
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成,19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此,GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物8即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型,是一个临床上成熟的静脉麻醉药,广泛用于全身麻醉的诱导和维持。临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神经元中的GABAA受体-氯离子通道复合体,增加氯离子传导,降低神经网络的兴奋性,进而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology,79,781-788)。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快,维持时间短和快速可逆。静脉给药后,丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区,高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。然而,丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道,约70%的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或者不适(PascalePicard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969),有报道认为是脂质乳剂水相中的丙泊酚导致的注射疼痛(KlementW等,1991,BrJAnaesth67,281),几项研究报道了与DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比,当丙泊酚的水相浓度降低时注射疼痛显著降低(DoenickeAW等,1996,AnesthAnalg82,472;UekiR等,2007,JAnesth21,325)。虽然有报道用其他药物预处理或者联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302–305),但这种疼痛仍难以避免。丙泊酚已被证明可降低收缩压,舒张压和平均动脉血压,因此在临床上会引起低血压。同时,呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用,如心血管疾病,脑损伤和慢性低血压。鉴于丙泊酚的局限性和缺点,需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性,且有较少副作用的GABAA受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种结构新颖、药效好、安全、可口服的GABAA受体激动剂,或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药,制备方法、药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途,以便促进镇静催眠,治疗和预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病、脑保护以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。本专利技术涉及一种通式(A)所示的化合物,或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶:其中:X选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元碳环基、3-12元杂环基或者与R1相结合形成3-12元碳环基或者3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子;Rf选自H、F、Cl、Br、I、(=O)、(=S)、(=C)、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C=O-C1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、烯基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;W选自NRb、O、S或者不存在;Ra、Rb、Rc、Rd各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、(=O)、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子;R1、R2、R3、R7、R8、R9和R10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子,且R1、R2和R3不同时为H,当X与R1相结合形成3-12元碳环基或者3-12元杂环基时,R2和R3不同时为H;作为选择,R1与R2、R1与R3、R2与R3、R7与R8或者R9与R10任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述3至8元碳环基或者3至8元杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S;R4或者R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子,且R4和R5不同时为H;条件是,当X选自H时,R4、R5不为烷氧基取代的烷基,且不同时为F;Y选自H、F、Cl、Br、I、醛基或者羧基,优选为H;R6选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基;n选自1、2或者3,优选1或者2,更优选1。本专利技术优选方案,包括通式(A-I)或者(A-II)所示的化合物,或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶:其中:X1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元碳环基或3-12元杂环基,优选H、Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元碳环基、3-12元杂环基,更优选Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子;Cy选自3-12元碳环基或者3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代,优选进一步被0至12个选自F、Cl、Br、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基所取代,所述的杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子;Rf选自H、F、Cl、Br、本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种通式(A)所示的化合物,或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶:其中:

【技术特征摘要】
2016.11.04 CN 20161097322881.一种通式(A)所示的化合物,或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶:其中:X选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元碳环基、3-12元杂环基或者与R1相结合形成3-12元碳环基或者3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子;Rf选自H、F、Cl、Br、I、(=O)、(=S)、(=C)、羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、酯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C=O-C1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、烯基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;W选自NRb、O、S或者不存在;Ra、Rb、Rc、Rd各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、(=O)、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子;R1、R2、R3、R7、R8、R9和R10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子,且R1、R2和R3不同时为H,当X与R1相结合形成3-12元碳环基或者3-12元杂环基时,R2和R3不同时为H;作为选择,R1与R2、R1与R3、R2与R3、R7与R8或者R9与R10任意一组可以与其相连接的碳原子形成一个3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述3至8元碳环基或者3至8元杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S;R4或者R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子,且R4和R5不同时为H;条件是,当X选自H时,R4、R5不为烷氧基取代的烷基,且不同时为F;Y选自H、F、Cl、Br、I、醛基或者羧基;R6选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基;n选自1、2或者3。2.根据权利要求1所述的的化合物,或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶,其中该化合物选自通式(A-I)或者(A-II)所示的化合物:其中:X1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、异氰基、氨基、羧基、-C(=O)(WRa)、NRcRd、3-12元碳环基或3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代,所述的杂环基含有1至6个选自N、O或者S的杂原子;Cy选自3-12元碳环基或者3-12元杂环基,所述的碳环基或杂环基任选进一步被0至12个Rf所取代;所述的杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子。3.根据权利要求2所示的化合物,或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或者共晶,其中:X1选自H、F、Cl、Br、I、氰...

【专利技术属性】
技术研发人员:秦琳琳魏用刚刘国亮王伟罗新峰万松林宣兆利任磊
申请(专利权)人:四川海思科制药有限公司
类型:发明
国别省市:四川,51

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