一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法技术

技术编号:17900558 阅读:35 留言:0更新日期:2018-05-10 12:03
本发明专利技术医药中间体加工技术领域,具体为一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法。该方法包括以下步骤:(1)羰基还原反应;(2)羟基保护反应;(3)取代反应;(4)双键还原反应;(5)缩酮水解反应;(6)关环反应;(7)取代反应;(8)缩酮水解反应;(9)关环反应;(10)羟基脱保护反应;(11)羟基氧化反应。本发明专利技术提供的制备方法所用试剂环境污染小,符合绿色化学的要求;所需原料简单易得,便于工业化生产;路线简洁,操作简单,容易控制。

A preparation method of ethe steroid -4,9- diene -3,17- two ketone

The invention is in the field of pharmaceutical intermediates processing technology, in particular to a preparation method of estradiol 4,9 didiene 3,17 3,17 two ketone. The method includes the following steps: (1) carbonyl reduction reaction; (2) hydroxyl protection reaction; (3) substitution reaction; (4) double bond reduction reaction; (5) ketone hydrolysis reaction; (6) ring reaction; (7) substitution reaction; (8) acetone hydrolysis reaction; (9) ring reaction; (10) hydroxyl deprotection reaction; (11) Hydroxyl oxidation reaction. The preparation method provided by the invention has small environmental pollution and meets the requirements of green chemistry; the required raw materials are simple and easy to be obtained and easy to be produced in industrial production; the route is simple, the operation is simple and easy to control.

【技术实现步骤摘要】
一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法
本专利技术涉及医药中间体加工制备
,具体为一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。
技术介绍
雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮及其衍生物是合成炔诺酮(Norethindrone)、米非司酮(Mifepristone)、曲美孕酮(Trimegestone)、醋酸乌利司他(UlipristalAcetate)、地诺孕素(Dienogest)等甾体避孕药物的重要中间体。目前,雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的主要制备方法是,以薯芋皂苷为原料,经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠烯酮(1),1经Beckmann重排,在17位碳上引入羰基。随后用次氯酸钙加成5,6位的双键,在5位引入氯原子,6位引入羟基。19位的甲基用碘引入一个碘原子之后,与6位羟基消除氯化氢后环合引入环氧键。随后3位碳上酯基水解,得到羟基。羟基用Jones试剂氧化后,在碱性条件下消除氯化氢,引4,5位双键。6,19位的环氧键在锌粉醋酸条件下断开,并在19位碳上引入羟基。将羟甲基用Jones试剂氧化成羧基以后,在吡啶条件下脱羧,生成5,10位带双键的中间体。5,10位的双键经溴加成后再消除,引入4,9双烯,合成得到4,9-雌甾二烯-3,17-二酮12。反应式如下:此法以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料,经十多步反应制得最终产物,成本高,环境污染大,且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大,对温度比较敏感,不易控制,收率不高,此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对以上技术问题,提供一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。该方法所用试剂环境污染小,符合绿色化学的要求,路线简洁,操作简单,容易控制,可避免既有路线使用剧毒和环境不友好试剂,操作复杂,收率低等问题。为了实现以上专利技术目的,本专利技术的具体技术方案如下:一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法,其包括以下步骤:(1)羰基还原反应:将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂,再分批加入还原剂,使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基,得到化合物Ⅱ,即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;所述溶剂为乙醇,还原剂为硼氢化钠;(2)羟基保护反应:将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅基保护,得到化合物Ⅲ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;硅保护基为叔丁基二甲基硅基;(3)取代反应:将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅳ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮,采用的溶剂为干燥DMSO,侧链通过2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环引入;(4)双键还原反应:将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原,得到化合物Ⅴ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;采用的溶剂为甲醇,还原剂为15个当量的硼氢化钠,添加剂为5个当量的六水合二氯化镍;加入还原剂时,体系温度为-90℃,保温反应20min后缓慢升温至-70℃淬灭;(5)缩酮水解反应:将化合物Ⅴ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅵ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(3-氧代丁基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;酸性环境由催化量的吡啶对甲苯磺酸盐提供,采用的溶剂为丙酮与水的混合液,其v:v=4:1;(6)关环反应:使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;采用的溶剂为甲醇,试剂为5个当量的NaOMe,反应需回流进行;(7)取代反应:将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅷ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(3);(8)缩酮水解反应:将化合物Ⅷ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅸ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(3-氧代丁基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(5);(9)关环反应:将化合物Ⅸ发生关环反应,得化合物Ⅹ,即雌甾-4,9-二烯-17-(叔丁基二甲基硅基氧)-3-酮;该步反应过程同步骤(6),但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液,试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu,反应在室温条件下进行;(10)羟基脱保护反应:将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ,即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮;(11)羟基氧化反应:将化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经琼斯试剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ,即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。其制备过程如下:作为优选,步骤(1)中羰基还原反应时,所述的溶剂为甲醇或乙醇;还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种,其中,还原剂的用量为1.5~3当量。作为优选,步骤(2)中制备化合物Ⅲ的具体制备步骤为:将化合物Ⅱ溶于溶剂,0℃下依次加入有机碱和硅试剂,然后将反应温度升至室温,进一步反应18h,TLC监测反应终点,原料消失后,加入饱和NH4Cl水溶液淬灭,EtOAc萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥;减压浓缩后经SiO2柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ;其中所述有机碱为三乙胺、咪唑、2,6-二甲基吡啶或DMAP;所述的硅试剂为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基氯硅烷;所述的溶剂为DMF或二氯甲烷,其中,有机碱的用量为1~5当量;硅试剂的用量为1~2当量。作为优选,步骤(3)取代反应中所述卤代物选自2-(溴乙基)-甲基-1,3-二氧五环或2-(碘乙基)-甲基-1,3-二氧五环。作为优选,步骤(4)双键还原反应中所述还原剂为氢气或硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物;当还原剂采用氢气时,采用的溶剂为乙酸乙酯;氢气压力为1atm,于50℃反应7天;当还原剂为硼氢化钠和六水合二氯化镍的混合物时,采用的溶剂为甲醇;硼氢化钠的用量为10~15当量,六水合二氯化镍的用量为3~5个当量;加入还原剂时,体系温度为-90℃,保温反应20min后缓慢升温至-70℃淬灭。作为优选,步骤(5)中所述酸性环境由催化量的吡啶对甲苯磺酸盐、2NHCl水溶液提供。作为优选,步骤(5)中所用试剂为0.1当量吡啶对甲苯磺酸盐时,采用的溶剂为丙酮与水的混合液,其体积比v:v=4:1;当所用试剂为0.2当量2NHCl水溶液时,采用的溶剂为丙酮。作为优选,步骤(9)中所述甲苯与叔丁醇体积比为10:1~5:1,KOtBu、NaOtBu的用量为0.1~0.3当量。作为优选,步骤(10)中所述氧化剂为琼斯试剂、重铬酸吡啶或氯铬酸吡啶盐。当氧化剂选为琼斯试剂时,采本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)羰基还原反应:将化合物Ⅰ2,3,7,7a‑四氢‑7a‑甲基‑1H‑茚‑1,5(6H)‑二酮溶于溶剂,再分批加入还原剂,使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基,得到化合物Ⅱ,即1‑羟基‑7a‑甲基‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;(2)羟基保护反应:将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护,得到化合物Ⅲ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;硅保护基为叔丁基二甲基硅基;(3)取代反应:将化合物Ⅲ的烯酮α‑位引入侧链,制得化合物Ⅳ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑4‑(2‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑yl)乙基)‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮,采用的溶剂为干燥DMSO,去质子化试剂为NaH,侧链通过卤代物引入;(4)双键还原反应:将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原,得到化合物Ⅴ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑4‑(2‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑yl)乙基)六氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;(5)缩酮水解反应:将化合物Ⅴ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅵ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑4‑(3‑氧代丁基)六氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;(6)关环反应:使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ,即3‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑3a‑甲基‑3,3a,4,5,8,9,9a,9b‑八氢‑1H‑环戊二烯并[a]萘‑7(2H)‑酮;采用的溶剂为甲醇,试剂为5个当量的NaOMe,反应需回流进行;(7)取代反应:将化合物Ⅶ的烯酮α‑位引入侧链,制得化合物Ⅷ,即3‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑3a‑甲基‑6‑(2‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑yl)乙基)‑3,3a,4,5,8,9,9a,9b‑八氢‑1H‑环戊二烯并[a]萘‑7(2H)‑酮;该步反应条件同步骤(3);(8)缩酮水解反应:将化合物Ⅷ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅸ,即3‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑3a‑甲基‑6‑(3‑氧代丁基)‑3,3a,4,5,8,9,9a,9b‑八氢‑1H‑环戊二烯并[a]萘‑7(2H)‑酮;该步反应条件同步骤(5);(9)关环反应:将化合物Ⅸ发生关环反应,得化合物Ⅹ,即雌甾‑4,9‑二烯‑17‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑3‑酮;该步反应过程同步骤(6),但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液,试剂为催化量的KO...

【技术特征摘要】
1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)羰基还原反应:将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂,再分批加入还原剂,使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基,得到化合物Ⅱ,即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;(2)羟基保护反应:将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护,得到化合物Ⅲ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;硅保护基为叔丁基二甲基硅基;(3)取代反应:将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅳ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮,采用的溶剂为干燥DMSO,去质子化试剂为NaH,侧链通过卤代物引入;(4)双键还原反应:将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原,得到化合物Ⅴ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;(5)缩酮水解反应:将化合物Ⅴ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅵ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(3-氧代丁基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;(6)关环反应:使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;采用的溶剂为甲醇,试剂为5个当量的NaOMe,反应需回流进行;(7)取代反应:将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅷ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(3);(8)缩酮水解反应:将化合物Ⅷ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅸ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(3-氧代丁基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(5);(9)关环反应:将化合物Ⅸ发生关环反应,得化合物Ⅹ,即雌甾-4,9-二烯-17-(叔丁基二甲基硅基氧)-3-酮;该步反应过程同步骤(6),但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液,试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu,反应在室温条件下进行;(10)羟基脱保护反应:将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ,即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮;(11)羟基氧化反应:化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经氧化剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ,即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。2.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员:马小燕
申请(专利权)人:四川理工学院
类型:发明
国别省市:四川,51

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