抗坏血酸修饰的新型脑靶向磁性纳米粒的制备制造技术

本发明专利技术公开了一种以抗坏血酸修饰的新型脑靶向磁性纳米粒的制备，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：

Preparation of ascorbic acid modified new brain targeting magnetic nanoparticles

The invention discloses the preparation of a novel brain targeting magnetic nanoparticles modified by ascorbic acid, which is a structure shown in the general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate:

【技术实现步骤摘要】
抗坏血酸修饰的新型脑靶向磁性纳米粒的制备
本专利技术涉及一种新型脑靶向磁性纳米粒的制备方法，属于医药

技术介绍
据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。据报道非甾体抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs）如布洛芬、萘普生等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，布洛芬能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以布洛芬在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于布洛芬的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害。长期使用这些药物，便会产生不同程度的胃肠道不适，头晕，头痛，甚至肾毒性等的不良反应。这些不良反应主要是由于药物在体内的分布，当药物在外周器官分布较多时，容易产生各种毒副反应，同时也降低了其在脑组织中的分布比例，所以布洛芬的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高布洛芬的在大脑中的输运能力。血-脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）是存在于血-脑，血-脑脊液（BCB）及脑-脑脊液之间选择性控制进入脑脊液和脑的物质，作为血液与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用。这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。因此对跨BBB给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物。抗坏血酸（ascorbicacid），又名维生素C（VitaminC），具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；增加对感染的抵抗能力；降低毛细血管的通透性，加速血液凝固；并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。抗坏血酸在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT1、SVCT2和少量的SVCT1可以充当抗坏血酸通过血脑屏障的转送体，从而使抗坏血酸在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将抗坏血酸作为药物脑靶向给药的载体。ChristopherP.Corpe等人提到抗坏血酸的C2-OH、C3-OH对于抗坏血酸的转运至关重要，C2和C3中烯二醇上的羟基是抗坏血酸在氧化还原过程中起到还原能力所必须的重要的反应位点，而抗坏血酸中C5和C6上的羟基在转运过程中所起到的作用很小，因此对抗坏血酸的修饰主要集中在这两个位置上。磁靶向给药系统(magnetictargetingdrugdeliverysystem，MTDDS)是指将药物和磁性物质共同包裹于聚合物载体中制成的，应用于体内后利用外加磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，在磁场区释放药物，从而起到靶区局部浓集作用或靶区截流作用的药物制剂。20世纪70年代Widder等提出磁控靶向药物传递系统的概念，并首先开展了载药磁性微粒的研究。1994年，德国Lǜbbe等第一次将磁性靶向治疗应用于临床。磁性材料如铁、铁氧化物、镍、钴等通过有机或无机材料的表面修饰、包覆等作用，形成了具有特定功能的复合粒子并广泛用于生物医学领域。氧化铁纳米粒，因具有良好的生物相容性和简易的合成方法，目前已被广泛的研究并应用于生物医学领域，如细胞标记、细胞分离和净化、靶向药物传输、核磁共振成像、肿瘤细胞的磁热治疗等，最具有代表性的氧化铁纳米粒为Fe3O4和γ-Fe2O3，可以在人体组织中通过降解贮存或排出体外，具有良好的生物安全性，是目前临床应用和研究最广泛的磁性纳米粒子。当今国际上报道的用于治疗脑部疾病的磁靶向治疗药物或载体有磁靶向作用，但只能靠扩散作用，而不能特异性的靶向透过BBB，进入脑中发挥治疗作用。如果将磁性纳米粒应用到抗坏血酸修饰的材料上，即形成抗坏血酸介导的脑靶向磁性纳米粒。这类药物不仅克服了磁性纳米粒的无脑靶向性的难题，同时也增加了药物在血脑屏障附近的药物浓度，有利于药物通过抗坏血酸转运进入脑，有望增加药物在脑中的浓度，从而提供更为有效的治疗。
技术实现思路
本研究的目的是提出一种新型的基于抗坏血酸修饰的具有主动脑靶向的磁性纳米药物载体，以提高药物的脑靶向性，增加药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类磁性纳米粒，旨在设计并制备这类脑靶向的磁性纳米粒。本专利技术提供一类通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表羧基化的聚乙二醇PEG，可以是三甘醇、四甘醇或聚乙二醇PEG分子量为200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等；Y代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-O-(CH2)b-、-NH-(CH2)b-、-C(O)-(CH2)b-、-C(O)-(CH2)b-C(O)-，a表示0~6，b表示1~4；MNPs代表Fe3O4、γ-Fe2O3、MnFe2O4、CoFe2O4和ZnFe2O4等；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：具体实施方法但以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例1油酸包裹的Fe3O4磁性纳米粒（OA@MNPs）的制备精密称取4.00gFeCl3·6H2O，1.47gFeCl2·4H2O加入到120ml的去离子水中，在氮气保护作用下，搅拌溶解完全，然后迅速加入40ml的25%的氨水，溶液从黄色变成黑色。向溶液中加入1ml的油酸（OA），搅拌5min，再加入到80℃油浴中反应1h。反应结束后待溶液冷却至室温，离心得黑色沉淀，并用正己烷、甲醇洗涤，得到油酸包裹的Fe3O4磁性纳米粒（OA@MNPs）。实施例2多巴胺功能化的Fe3O4磁性纳米粒（DA@MNPs）的制备称取30mg前面制备的OA@MNPs纳米颗粒加入到含有100mg多巴胺（DA）的10ml的去离子水中，超声30分钟，室温下搅拌反应24小时。离心，并用乙醇洗涤得到多巴胺功能化的Fe3O4磁性纳米粒（DA@MNPs），4℃保存备用。实施例3化合物2的制备取抗坏血酸（1）（24g,0.135mol）于500ml双颈瓶中，氩气保护，加入干燥的丙酮（150ml）、乙酰氯（0.6ml,7.5mmol）。室温搅拌24h，TLC检测反应完全，停止反应。过滤反应液，丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色固体2，收率85.3%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以抗坏血酸修饰的具有脑靶向的磁性纳米粒，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：

【技术特征摘要】
1.一种以抗坏血酸修饰的具有脑靶向的磁性纳米粒，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表羧基化的聚乙二醇PEG，可以是三甘醇、四甘醇或聚乙二醇PEG分子量为200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等；Y代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-(CH2)b-O-、-(CH2)b-NH-、-C(O)-(CH2)b-O-、-C(O)-(CH2)b-NH-，a表示0~6，b表示1~4；MNPs代表Fe3O4、γ-Fe2O3、MnFe2O4、CoFe2O4和ZnFe2O4等；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。2.根据权利要求1所述的以抗坏血酸修饰的新型脑靶向磁性纳米粒，其特征在于X为羧基化的PEG，一端与多巴胺酰胺键相连，另一端与抗坏血酸的C5-O以酯键或醚键相连；Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，管玫，郭丽，肖文娇，陈洋，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51