磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，所述磷酰基嘧啶类化合物具体为通式(I)所示的化合物，通式(I)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制黏着斑激酶，进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗胰腺癌，肺癌，乳腺癌的用途；

Phosphoryl pyrimidine antitumor compounds and their preparation methods and uses

The present invention relates to an antitumor compound of the phosphacouracil and its preparation and use. The phosphacouracil compound is specifically a compound shown in the general formula (I), and the various substituents of the general formula (I) are defined as in the specification. The invention also relates to the compound of the general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition containing it, to treat the tumor disease by inhibiting the adhesion kinase, and in particular for the use of the treatment of pancreatic cancer, lung cancer, and breast cancer;

【技术实现步骤摘要】
磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
本专利技术涉及磷酰基嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，属于医药

技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是一种位于黏着斑，由1028个氨基酸组成的细胞质酪氨酸激酶和骨架蛋白，参与多种受体或非受体酪氨酸激酶信号通路，包括肿瘤蛋白Src、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、p53、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和胰岛素样表皮生长因子-1(IGF-1)等通路，对细胞的存活、增殖、迁移和侵袭等生物行为都有调节作用。已有研究表明，在许多肿瘤细胞中都有FAK的过表达。因此，FAK已成为研究与开发新型抗肿瘤药物的重要靶标。研究表明，绝大多数胰腺癌病人的肿瘤组织中都存在FAK的过表达，而FAK抑制剂可通过多种途径降低胰腺癌细胞的生存力，抑制其生长，促进其凋亡，但FAK抑制剂对正常细胞仅有极少影响。目前，进入临床前或临床研究的FAK抑制剂几乎均为小分子抑制剂，由于FAK与许多细胞信号蛋白都有作用，因此依据作用机制的不同，作为FAK靶向抗肿瘤药物的FAK小分子抑制剂大致分为两大类：ATP依赖型和ATP非依赖型。ATP依赖型FAK小分子抑制剂能干扰FAK催化区域的活性，可能会影响多个下游信号通路，造成较为广泛的副作用，而非ATP依赖型FAK小分子抑制剂如变构FAK抑制剂则可阻滞特定的蛋白质-蛋白质相互作用(如p53与FAK的相互作用)，从而抑制FAK的活性。目前已有多个颇具治疗前景的FAK小分子抑制剂陆续开发进入临床前和临床研究，但尚无此类药物上市。其中具有代表性的FAK小分子抑制剂有：PF-00562271，其是PF-562271的苯磺酸盐，是一种有效的，ATP竞争性，可逆的FAK抑制剂，IC50为1.5nM，作用于Pyk2比作用于FAK效果低10倍左右，比作用于其他蛋白激酶(除了一些CDKs)选择性高100倍以上。目前正进行临床1研究(SerrelsA.,etal.Int.J.Cancer,2012,131(2):287-97.)。又如，TAE226(NVP-TAE226)，其是一种有效的FAK抑制剂，IC50为5.5nM，最有效作用于Pyk2，对InsR，IGF-1R，ALK和c-Met作用效果比其弱10到100倍左右。TAE226在体内外实验中对一系列恶性肿瘤都表现出有效的抗增殖和抑瘤作用，目前尚无有关其临床试验的报道(SchultzeA.,etal.InvestNewDrugs,2010,28(6):825-33.)。此外，Defactinib(VS-6063,PF-04554878)是一种选择性，且口服有效的FAK抑制剂。目前正进行临床2研究。(KangY.,etal.J.Natl.CancerInst.,2013,105(19):1485-95.)鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种磷酰基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供含所述磷酰基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述磷酰基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。一方面，本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自氯、氟或三氟甲基；R2选自甲基、乙基或环丙基；R3选自甲基、氯、氟或氢；R4选自甲基或乙基；L选自-CH2-或-O(CH2)2CH2-；Y选自氧、-NCH3、-NCH2CH3或-NC(＝O)CH3。作为本专利技术的一种具体实施方式，本专利技术所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-16所示的结构：优选地，所述通式(I)所示的化合物为I-4。如上所示结构化合物为磷酰基基嘧啶类化合物，抗肿瘤活性筛选显示本专利技术中的化合物都具有较强的抑制胰腺癌细胞(Aspc-1细胞、Bxpc-3细胞和Panc-1细胞)增殖能力，对正常的HPDE6-C7细胞表现较低的细胞活性，预示其有较低的细胞毒性；部分化合物显示出比参照药物TAE226(CAS：761437-28-9)预料不到的更加优良的抗FAK激酶活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效FAK抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是胰腺癌、肺癌和乳腺癌有较大的应用价值。前述I-1～I-16所示的结构分别具有如下名称：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-2)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-乙基哌嗪)甲氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-3)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-甲基哌嗪)乙氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-4)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-5)N-[3-[[5-氟-2-[[4-[[(1-吗啡啉)乙氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-6)N-[3-[[5-三氟甲基-2-[[4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-7)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-环丙酰胺；(I-8)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-乙酰胺；(I-9)N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲基-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-10)N-[3-[[5-氯-2-[[2-氟-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-11)N-[3-[[5-氯-2-[[2-氯-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]丙氧基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-12)N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲基-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-13)N-[3-[[5-氯-2-[[2-氟-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]甲基]]苯基]胺-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-甲酰胺；(I-14)N-[3-[[5-氯-2-[[2-氯-4-[[(1-吗啡啉)甲氧基磷酰基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自氯、氟或三氟甲基；R2选自甲基、乙基或环丙基；R3选自甲基、氯、氟或氢；R4选自甲基或乙基；L选自-CH2-或-O(CH2)2CH2-；Y选自氧、-NCH3、-NCH2CH3或-NC(＝O)CH3。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-16所示的结构：3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物为I-4。4.一种药物组合物，其含有有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，刘贺，爱民，王长远，张建斌，孟强，李永明，舒晓宏，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21