本发明专利技术涉及一种糠酸莫米松气雾剂组合物，该组合物含有糠酸莫米松、抛射剂以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
A mo amethasone furfurate aerosol composition
The present invention relates to a mo amethasone furfurate aerosol composition, which contains Mo amethasone furfurate, ejection agent and pharmaceutically acceptable carrier. The X ray powder diffraction of the furfuric acid is in the form of crystal, and the X ray powder diffraction at diffraction angles = 9.8 [= 0.1], 12 and 0.1, 14.6, 0.1, 16.4, 17.3 and 17.3? There are characteristic peaks at 1 degrees, 17.9 degrees, 0.1 degrees, 19.7 degrees, 0.1 degrees, 24.8 degrees, or 0.1 degrees.
【技术实现步骤摘要】
一种糠酸莫米松气雾剂组合物
本专利技术涉及一种含有糖皮质激素的气雾剂，特别涉及糠酸莫米松气雾剂组合物及其制备方法。
技术介绍
药用气雾剂系统由阀门、容器、内容物(包括药物、附加剂、抛射剂等)组成的压力包装，当阀门打开时，内容物以预定压力、按控制的方式释放。控制释放的方式包括定量和非定量。定量气雾剂多用于吸入后起全身或局部治疗作用，其剂型包括溶液型气雾剂和混悬型气雾剂。糠酸莫米松[9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]，是美国先灵开发的一种不含氟的新型糖皮质激素药物，具有抗炎、抗过敏等作用，可用于治疗皮肤疾病、鼻炎、哮喘和COPD，具有疗效高、不良反应少等优点。2014年4月MERCKSHARPDOHME公司研发的糠酸莫米松气雾剂HFA在美国FDA获得上市批准，该品为混悬型气雾剂。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。糠酸莫米松存在多晶型，目前由默沙东公司研发上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂使用的是糠酸莫米松一水合物，由先灵葆雅公司研发上市的糠酸莫米松气雾剂HFA使用的是糠酸莫米松无水物。另外，多篇文献也报道了糠酸莫米松的多晶型现象，例如：文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本专利技术称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP0057401、US005886200、文献(JournalofMedicinalChemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文献(GreenChemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松无水物晶型的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2493-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定，在气流粉碎过程中容易失水，且粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于气雾剂的配置等。另外，试验发现采用糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物制备的气雾剂，肺部沉积率不稳定，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，肺部沉积率明显下降。因此，克服现有的糠酸莫米松气雾剂存在的上述技术问题，提供一种更加稳定、肺部沉积率更高的，是临床亟需的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种糠酸莫米松气雾剂组合物其制备方法，该气雾剂组合物具有较高的肺部沉积率。一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，含有糠酸莫米松、抛射剂以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的糠酸莫米松的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°、处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的抛射剂选自HFA134a(四氟乙烷)或HFA227(七氟丙烷)中的一种或两种。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的抛射剂为HFA227(七氟丙烷)。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的药学上可接受的载体包括助溶剂/共溶剂和表面活性剂。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的助溶剂/共溶剂为无水乙醇，所述的表面活性剂选自吐温、油酸、卵磷脂或泊洛沙姆。所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的表面活性剂为油酸。在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，出人意外地发现了一种全新的糠酸莫米松晶型，将其命名为晶型M。与无水晶型FORM1和一水合物相比，在光照条件下糠酸莫米松晶型M具有很好稳定性。同时在制备成气雾剂的情况下，晶型M也很稳定，且粒子间不易聚集，且具有较高的肺部沉积率。所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本专利技术的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。所述的一种糠酸莫米松晶型M的制备方法，其特征是糠酸莫米松采用乙腈重结晶，干燥得到。糠酸莫本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，含有糠酸莫米松、抛射剂以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
【技术特征摘要】
1.一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，含有糠酸莫米松、抛射剂以及药学上可接受的载体，所述的糠酸莫米松以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。2.如权利要求1所述的一种糠酸莫米松混悬型气雾剂组合物，其特征是所述的糠酸莫米松的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°、处有特征峰。3.如权利要求1-2所述的一种糠酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：李静，周立飞，谢晓飞，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12
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