一种脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种脂肪酶催化在线合成6‑((4‑甲基苄基)硫基)‑6‑氧代己酸乙烯酯的方法：以二甲亚砜为反应溶剂，以摩尔比为1:0.5～6的4‑甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶Lipozyme TL IM为催化剂，将原料和反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme TL IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下使原料和反应溶剂连续通入反应通道器中进行酰化反应，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；控制酰化反应温度为20～60℃，酰化反应时间为20～40min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经常规后处理得到6‑((4‑甲基苄基)硫基)‑6‑氧代己酸乙烯酯。本发明专利技术具有反应时间短、选择性及产率高以及绿色环保的优点。

A lipase catalyzed on-line synthesis of 6- ((4- methyl benzyl) sulfur group) -6- oxohexanoate

The invention discloses a method of lipase catalyzing on line synthesis of 6 polyoxohexanohexyl ester by catalyzing the on-line synthesis of 6 polymethyl sulfonyl hexanoate: two methyl sulfoxide as the reaction solvent, with the molar ratio of 1:0.5 to 6 of 4 methyl benzyl thiol and two ethylene adipate as the raw material and the fatty enzyme Lipozyme TL IM as the catalyst, the raw material and the reaction are prepared. The solvent is placed in the syringe, and the lipase Lipozyme TL IM is uniformly filled in the reaction channel of the microfluidic channel reactor, and the reaction channel is acylated through the reaction channel under the push of the injection pump. The reaction channel of the microfluidic channel reactor is 0.8 to 2.4mm, and the reaction channel is long. The reaction temperature was 0.5 ~ 1.0m, the acylation reaction temperature was 20~60, and the acylation time was 20 ~ 40min. The reaction liquid was collected online by the product collector. The reaction liquid was treated after regular treatment, and the 6 ((4 methyl benzyl) sulphate) 6 vinyl Hexanate ester was obtained. The invention has the advantages of short reaction time, high selectivity, high yield and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法(一)
本专利技术涉及一种脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法。(二)
技术介绍
许多人工合成或天然的含硫有机化合物都具有生物活性。硫酯类化合物因其独特的化学结构而具有抗氧化、抗菌、抗肿瘤等药理活性，是有机合成和化学生物学中的重要中间体。同时，硫酯类结构还具有保护不稳定的硫醇官能团的作用，增加其药物活性，覆盖SH键的气味，在食品、医药、农药以及化妆品行业广泛应用。硫酯类化合物的合成一般采用酯化法，该方法主要以硫酸、苯磺酸等强酸作为催化剂，这类催化剂腐蚀性强，对设备要求苛刻，环境污染严重。另有报道采用三氟甲磺酸盐或过渡金属催化制备硫酯类化合物，这类反应存在过渡金属络合物制备困难、价格昂贵、易流失、较难回收、会产生对环境有害的物质等缺点。随着环境污染问题的日益突出，迫切要求发展对人类健康和环境危害较少的绿色高效合成方法。酶催化反应是绿色化学研究的一个重点。酶促反应因其反应条件温和，选择性高以及作用底物范围广而在有机合成中引起广泛关注。但是酶促反应往往需要较长的反应时间，并且对于特定底物存在反应介质对底物溶解与酶活抑制的制约，因而在生物催化反应基础上发展一种基于微流控反应技术的酶促硫酯类化合物的合成成为我们的研究热点。微流控技术是20世纪90以来新兴的一门技术，是一种是以微米为数量级的尺度空间对反应物进行操控为主要特征的技术，可将样品的制备、反应、分离、检测等操作单元集成到一块微小的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，从而取代常规生化实验室的多种功能。微流控技术在生物、化学和医学等领域应用广泛。1995年，微系统首次在德国西部美因茨的一个实验室中被应用于化学和生物学的反应，这可以看做是微系统广泛应用的开端。1997年召开了首个关于微技术的国际会议(IMRET1)。至此，微流控芯片反应器已成功地用于多种有机合成反应，并展示了广泛的应用前景。随着微流控芯片中微混合、微反应技术的发展，在芯片中进行合成反应已经成为微流控芯片领域的研究热点之一。同常规化学反应器相比，微通道具有微米级的内径尺度和超大的比表面积，它的扩散距离要短很多，传质速度快；它的传热效率也远高于常规化学反应器，可应用于反应剧烈放热或高选择性的反应。反应物配比、温度、反应时间和流速等反应条件容易控制，副反应较少；需要反应物用量甚微，不但能减少昂贵、有毒、有害反应物的用量，反应过程中产生的环境污染物也极少，是一种环境友好、合成研究新物质的技术。到目前为止，酶催化合成硫酯类化合物的研究还相对较少，并且酶促硫酯类化合物的合成多采用酰化酶，该方法需要较长的反应时间(48h)且对于特定底物反应的转化率不是特别理想，且反应成本较高。为了开发一种高效绿色、经济环保的硫酯类化合物合成的新技术，我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法，旨在寻找一种6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯在线合成的新技术。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的新工艺，具有反应时间短、产率高、选择性好的优点。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以二甲亚砜为反应溶剂，以4-甲基苄硫醇和己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，在注射泵的推动下使所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行酰化反应，控制反应温度为20～60℃，反应时间为20～40min(本专利技术中所述反应时间指反应物进入反应通道至离开反应通道所滞留的反应时间)，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯；所述的4-甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯的物质的量之比为1:0.5～6；所述的催化剂的加入量以所用反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL。进一步，本专利技术采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本专利技术反应原料为两种，优选使用两个注射器，具体的，所述的注射器分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道与所述的反应通道串联，通过微通道的反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。再进一步，更为具体的，本专利技术所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:0.5～6的4-甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，先用二甲亚砜溶解4-甲基苄硫醇装于第一注射器中；用二甲亚砜溶解己二酸二乙烯酯装于第二注射器中；再将第一注射器、第二注射器装于同一注射泵中，然后在注射泵的同步推动下使原料和反应溶剂通过所述的Y型或T型管道汇总并后进入反应通道中进行反应，控制反应温度为20～60℃，反应时间为20～40min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经后处理制得6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯；所述的催化剂的加入量为0.5～1g。第二注射器所述己二酸二乙烯酯的浓度通常为0.05～0.6mmol/mL。本专利技术中所述第一注射器与第二注射器的规格一致，第一注射器中所述4-甲基苄硫醇的浓度通常为0.1mmol/mL。进一步，所述的微流控通道反应器还包括恒温箱，所述的反应通道置于恒温箱中，以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择，比如水浴恒温箱等。本专利技术对于反应通道的材质不限，推荐使用绿色、环保的材质，例如硅胶管；对于反应通道的形状最好为曲线形，可以保证反应液匀速稳定的通过。本专利技术中，所述的脂肪酶LipozymeTLIM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品，其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂。它是从Thermomyceslanuginosus得到的、用一种基因改性米曲霉(Aspergillusoryzae)微生物经过深层发酵生产的。本专利技术方法将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道，可通过物理法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可。进一步，所述4-甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯的物质的量之比优选为1:1～3，最优选为1:2。进一步，所述酰化反应温度优选为45～55℃，最优选为50℃。进一步，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂肪酶催化在线合成6‑((4‑甲基苄基)硫基)‑6‑氧代己酸乙烯酯的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以二甲亚砜为反应溶剂，以4‑甲基苄硫醇和己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶Lipozyme TL IM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme TL IM均匀填充在反应通道中，在注射泵的推动下使所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行酰化反应，控制反应温度为20～60℃，反应时间为20～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到6‑((4‑甲基苄基)硫基)‑6‑氧代己酸乙烯酯；所述的4‑甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯的物质的量之比为1:0.5～6；所述的催化剂的加入量以所用反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL。

【技术特征摘要】
1.一种脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以二甲亚砜为反应溶剂，以4-甲基苄硫醇和己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，将所述的原料和所述的反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，在注射泵的推动下使所述的原料和所述的反应溶剂连续通入反应通道中进行酰化反应，控制反应温度为20～60℃，反应时间为20～40min，通过产物收集器在线收集反应液，所述的反应液经后处理得到6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯；所述的4-甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯的物质的量之比为1:0.5～6；所述的催化剂的加入量以所用反应溶剂的体积计为0.025～0.05g/mL。2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法，其特征在于：所述的注射器有两个，分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道与所述的反应通道串联。3.如权利要求2所述的脂肪酶催化在线合成6-((4-甲基苄基)硫基)-6-氧代己酸乙烯酯的方法，其特征在于：所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:0.5～6的4-甲基苄硫醇与己二酸二乙烯酯为原料，以脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，先用二甲亚砜溶解4-甲基苄硫醇装于第一注射器中；用二甲亚砜溶解己二酸二乙烯酯装于第二注射器...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜理华，沈乐，沈佳鸿，罗锡平，龙瑞杰，欧志敏，张文，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33