一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料及其制备方法技术

本发明专利技术提供一类结构式Ⅰ的具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料，式中：X为C(CH3)2、O、S或Se；R1和R2独立选自为C1‑18烷基或苄基，R3和R4为H、SO3R6、CO2R7或NCS；Y

A near infrared amino cyanine dye with long-lived three excited states and its preparation method

The present invention provides a class of structural type I with a near infrared amido cyanine dye with three excited states of long life. In the formula, X is C (CH3) 2, O, S, or Se; R1 and R2 are independently selected from C1 18 alkyl or benzyl, R3 and R4 as H, R3 and R4;

【技术实现步骤摘要】
一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料及其制备方法
本专利技术涉及菁染料，具体为一类连接有稳定氮氧自由基的具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料及其制备方法，该化合物具较长的三重激发态寿命和高的单线态氧生成能力，可作为优良的近红外光敏剂应用于肿瘤、癌症的光动力学治疗。
技术介绍
癌症已成为威胁人类生命和健康的主要疾病之一,如何有效治疗癌症是全世界一直关注的重要课题。传统的癌症治疗方案包括手术、放疗和化疗3种。然而，手术切除肿瘤往往伴随着较高的复发率，放射治疗受到辐射剂量以及损害正常组织的限制，而化疗极易诱发全身毒副作用。相比传统癌症治疗方法，光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)具有抗癌谱广、微创性、对非肿瘤组织伤害小，可重复性等诸多优点、是一种安全有效的癌症治疗新手段，具有广阔的应用前景。光动力治疗过程依赖的是光敏剂分子在吸收特定波段光能量后，从基态经历一个短暂的单重激发态后经系间窜越(ISC)过程转变为存在期相对较长的三重激发态，三重激发态能量直接转移到三线态氧分子上，形成强细胞毒性的单线态氧分子1O2，可直接杀死癌细胞、造成脉管系统损伤或免疫系统响应而根除肿瘤细胞及组织。光动力治疗用光敏剂包括卟啉类、改性卟啉类以及二氢卟吩类、菌绿素类和酞菁类等。迄今，已提取或合成的光敏剂约15000个，其中有药理学研究报道的光敏剂只有数百个，而已批准临床应用和临床试验的光敏剂仅有十几个。然而传统光敏剂分子多为疏水性分子，易团聚，且暗毒性高，受激发光限制而组织深度低等缺点，造成光动力治疗效果较低，限制了其临床应用与推广。所以，理想的PDT光敏剂应具备1O2量子产率高、在近红外区(700-1000nm)有较强吸收、暗毒性小等特性。由此可见，提高光敏剂的1O2量子产率、研发近红外吸收与发射、低暗毒性的光敏剂至关重要。吲哚菁绿(ICG)是目前唯一被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的近红外成像试剂。可应用于对血容量、心输出量、肝功能、视网膜、脉络膜的脉管系统进行辅助诊断。近年来的研究发现，ICG还具有作为光敏剂应用于PDT的潜力，在激光诱导下，ICG对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，已被美国FDA正式批准应用于局部肿瘤食管癌的治疗(YLee,EDBaron.PhotodynamicTherapy:CurrentEvidenceandApplicationsinDermatology.SeminarsinCutaneousMedicine&Surgery,2011,30(4),199-209)。ICG作为光敏剂用于光动力治疗有如下几例：第一例是ICG应用于人黑色素瘤的治疗，在788nm激光照射60分钟后，经ICG共同孵育的人黑色素瘤细胞因膜损伤而致死率为71％。因为ICG的三重激发态存在时间极短，低浓度时不能产生较高浓度的1O2以达到预期的肿瘤杀灭效果，但是ICG细胞暗毒性低(IC50＝949.4μM)，所以采用的ICG使用浓度为150μM，这就增加了光动力治疗成本。(Abdel-MegidMamoon,AmiraM.Gamal-Eldeen,MeghanE.Ruppel,RandyJ.Smith,ThomasTsang,LisaM.MillerMSPhD.PhotodiagnosisandPhotodynamicTherapy,2009,6,105-116)。第二例是ICG用于肝癌细胞的光动力抑制作用，在较低浓度时(0.00625mgmL-1和0.0125mgmL-1)对肝癌细胞的抑制作用未达到50％。(ChikaraShirata,JunichiKaneko,YoshinoriInagaki,TakashiKokudo,MasumitsuSato,ShoKiritani,NobuhisaAkamatsu,JunichiArita,YoshihiroSakamoto,KiyoshiHasegawa&NorihiroKokudo.Near-infraredphotothermal/photodynamictherapywithindocyaninegreeninducesapoptosisofhepatocellularcarcinomacellsthroughoxidativestress.ScientificReports,2017,7(1):13958)。虽然研究发现ICG应用于PDT中具有一定的肿瘤抑制作用，但是ICG的ISC过程效率低、三重激发态寿命短，这导致其1O2量子产率很低，需要提高使用剂量以达到肿瘤的抑制作用，这极大限制了其作为近红外光敏剂在光动力治疗领域的应用。在近红外花菁染料分子结构中引入碘、溴等原子，根据重原子效应，可以有效提高ISC过程，一定程度上可以提高1O2量子产率，但重原子改性后的近红外花菁染料分子的1O2量子产率仍提升不大，且重原子修饰后的花菁染料细胞毒性较大。此外，如ICG等商品化近红外花菁染料的斯托克斯位移较小。以上这些因素都极大限制了其作为光敏剂在生物、环境、医学等领域的进一步应用。因此合成具有高1O2量子产率、水溶性良好、大斯托克斯位移、低生物毒性的近红外花菁染料具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一类具有较长寿命三重激发态、高单线态氧量子产率的近红外氨基菁染料的合成方法，该方法是在七甲川花菁染料分子上引入稳定的氮氧自由基单元，使其具备了大斯托克斯位移(＞70nm)，在微酸至弱碱性条件下荧光性能稳定，以及水溶性良好(例如磺酸基团的引入可显著提高水溶性)等诸多优点。尤其重要的是，首次实现了经氮氧自由基修饰后的近红外氨基菁染料具有较长寿命的三重激发态(＞10μs)，极大提升了ISC过程效率，使得相对单线态氧量子产率远高于商品化染料ICG。因此，本专利技术提供的一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料具有更广泛的应用前景。本专利技术的技术方案如下：本专利技术首先提供一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料合成方法，该氨基菁染料具有如下结构式Ⅰ：其中：X选自C(CH3)2、O、S或Se；R1和R2分别独立选自C1-18烷基、苄基，或所述苄基的苯环上还可以包含下列取代基：H、C1-18烷基、CN、COOH、NH2、NO2、OH、SH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6酰氨基、卤素或C1-6卤代烷基；R3选自H、SO3R5、CO2R6或NCS；R4分别独立选自H、SO3R5、CO2R6或NCS；R5,R6分别独立选自H、Li、K、Na、Cs；Y-选自卤素离子、ClO4-、PF6-、BF4-、CH3COO-或OTs-。本专利技术还提供一种制备所述的化合物Ⅰ的方法，所述方法包括以下步骤：如结构通式Ⅰ所示近红外氨基菁染料，是以结构稳定的氮氧自由基化合物(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基)作为亲核试剂，在七甲川花菁染料对称结构的中位进行亲核取代获得，通式Ⅰ所示结构的染料具有较长寿命的三重激发态，及优良的单线态氧生成能力。(5)在0-5℃冰浴条件下，以N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，用时约1小时将一定量的三氯氧磷用恒压滴液漏斗逐滴滴入反应烧瓶中。然后常温搅拌1小时，再加入一定量环己酮，反应液加热到回流，反应1小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料，其特征在于，所述染料化合物具有如下结构通式Ⅰ：

【技术特征摘要】
1.一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料，其特征在于，所述染料化合物具有如下结构通式Ⅰ：其中：X选自C(CH3)2、O、S或Se；R1和R2分别独立选自C1-18烷基、苄基或取代的苄基；R3选自H、SO3R5、CO2R6或NCS；R4分别独立选自为H、SO3R5、CO2R6或NCS；R5,R6为H、Li、K、Na、Cs；Y-选自卤素离子、ClO4-、PF6-、BF4-、CH3COO-或OTs-。2.根据权利要求1所述的一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料，其特征在于，所述取代的苄基是在苄基的苯环上引入下列取代基：H、C1-18烷基、CN、COOH、NH2、NO2、OH、SH、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6酰氨基、卤素或C1-6卤代烷基。3.如权利要求1或2所述的一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料的制备方法，其特征在于，如结构通式Ⅰ所示近红外氨基菁染料，是以4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基作为亲核试剂，在七甲川花菁染料对称结构的中位进行亲核取代获得，通式Ⅰ所示结构的染料具有较长寿命的三重激发态，及优良的单线态氧生成能力。4.根据权利要求3所述的一类具有长寿命三重激发态的近红外氨基菁染料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋锋玲，焦龙，彭孝军，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21