聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法技术

本发明专利技术聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法涉及高反应活性聚乙二醇修饰试剂的合成领域，具体涉及聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，包括以下步骤：聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；本发明专利技术工艺流程简单，安全可靠，且能大大降低生产成本，提高生产效率。

Preparation of PEG succinimide succinate

The preparation method of the polyglycol succinimide succinate relates to the synthesis field of high reactive polyglycol modification reagent, in particular to the preparation method of polyglycol succinimide succinate, including the following steps: preparation of polyethylene glycol succinate, polyethylene glycol and succinic anhydride into a circular bottomed bottle With anhydrous tetrahydrofuran, it was dissolved in pyridine, dropped into pyridine, exchanged nitrogen protection, heated to reflux reaction 24h, steamed tetrahydrofuran, and the residue was extracted with ethyl acetate solution with saturated sodium bicarbonate solution. The water phase was pH to 2, chloroform was extracted with chloroform, and the chloroform layer was dried after drying, and white solid polyethylene glycol succinate was obtained. The invention has simple process, safety and reliability, and can greatly reduce production cost and improve production efficiency.

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法
本专利技术涉及高反应活性聚乙二醇修饰试剂的合成领域，具体涉及聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤的发病率呈上升趋势，已成为目前我国医药界面临的重大课题。目前，医药界对恶性肿瘤的治疗尚无完善的手段，多数常规化疗药物存在肿瘤组织针对性差、毒性大等缺陷，许多患者往往因为机体难以耐受化疗药物的毒副作用而导致停药。提高肿瘤靶向性给药增加疗效、减轻毒副作用成为重要的研究方向。目前，伴随生命科学领域的重大突破及进展，人们对肿瘤组织所特有的组织结构有了深入的认识，为研发新型抗肿瘤药物提供了必不可少的微观基础。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子颗粒不易透过血管壁，而在肿瘤组织中，为满足其快速增长的需要，组织血管生成增加，构造不规则，血管上皮细胞间隙大且淋巴回流障碍，这有利于在血液中的大分子透过血管壁进入肿瘤组织并产生蓄积，从而使高毒性的化疗药物“靶向”于肿瘤组织，减少对正常组织的损害。这种大分子在肿瘤组织蓄积增加，贮留时间延长的现象被称为EPR效应。2015年以来，PEG一紫杉醇等一系列在传统化疗药的基础上经高分子修饰得到的大分子化疗药已经进入临床试验阶段甚至上市，取得了较好的临床表现及经济效益。这一趋势开拓了大分子化疗的新时代，一系列大分子化疗药物进人立项及研究阶段。可以预计，未来化学试剂及医药中间体市场将对活化的高分子修饰试剂产生巨大的需求。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种工艺流程简单，安全可靠，且能大大降低生产成本，提高生产效率的聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法。本专利技术聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；第二步，聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备，向圆底瓶中加入聚乙二醇琥珀酸酯，琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺及N-甲基吗啉，加入四氢呋喃溶解后，交换氮气保护，在氮气保护下回流反应8h，蒸去溶剂，剩余物用氯仿溶解，盐酸洗涤，氯仿层干燥后蒸干，得黄色油状物，氮气保护下保存。优选地，第一步中乙二醇为20g，琥珀酸酐为7.5g，无水四氢呋喃为250mL，吡啶为5mL，乙酸乙酯为60mL，氯仿为60mL。优选地，第二步中，聚乙二醇琥珀酸酯为15g，琥珀酰亚胺为5g，二环己基碳二亚胺为24mmoL，N-甲基吗啉为5mL，四氢呋喃为300mL。本专利技术工艺流程简单，安全可靠，且能大大降低生产成本，提高生产效率。具体实施方式实施例一：本专利技术聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；第二步，聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备，向圆底瓶中加入聚乙二醇琥珀酸酯，琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺及N-甲基吗啉，加入四氢呋喃溶解后，交换氮气保护，在氮气保护下回流反应8h，蒸去溶剂，剩余物用氯仿溶解，盐酸洗涤，氯仿层干燥后蒸干，得黄色油状物，氮气保护下保存。实施例二：本专利技术聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，包括以下步骤：第一步，聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；第二步，聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备，向圆底瓶中加入聚乙二醇琥珀酸酯，琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺及N-甲基吗啉，加入四氢呋喃溶解后，交换氮气保护，在氮气保护下回流反应8h，蒸去溶剂，剩余物用氯仿溶解，盐酸洗涤，氯仿层干燥后蒸干，得黄色油状物，氮气保护下保存。第一步中乙二醇为20g，琥珀酸酐为7.5g，无水四氢呋喃为250mL，吡啶为5mL，乙酸乙酯为60mL，氯仿为60mL。第二步中，聚乙二醇琥珀酸酯为15g，琥珀酰亚胺为5g，二环己基碳二亚胺为24mmoL，N-甲基吗啉为5mL，四氢呋喃为300mL。本专利技术工艺流程简单，安全可靠，且能大大降低生产成本，提高生产效率。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；第二步，聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备，向圆底瓶中加入聚乙二醇琥珀酸酯，琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺及N‑甲基吗啉，加入四氢呋喃溶解后，交换氮气保护，在氮气保护下回流反应8h，蒸去溶剂，剩余物用氯仿溶解，盐酸洗涤，氯仿层干燥后蒸干，得黄色油状物，氮气保护下保存。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，聚乙二醇琥珀酸酯的制备，将聚乙二醇与琥珀酸酐加入圆底瓶中，使用无水四氢呋喃溶解，滴入吡啶，交换氮气保护，加热至回流反应24h，蒸去四氢呋喃，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液溶解后用乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，用氯仿提取，氯仿层干燥后蒸干，得白色固体聚乙二醇琥珀酸酯；第二步，聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯的制备，向圆底瓶中加入聚乙二醇琥珀酸酯，琥珀酰亚胺，二环己基碳二亚胺及N-甲基吗啉，加入四氢呋喃溶解后，交换氮气保护，在氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：张淑芬，
申请(专利权)人：陕西启源科技发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61