PD-1抗体制造技术

本发明专利技术涉及结合人程序性细胞死亡受体1(PD‑1)的抗体，其可单独、或与化疗药物及其它癌症治疗药物联合用于治疗癌症。

PD-1 antibody

The invention relates to an antibody combined with a human programmed cell death receptor 1 (PD 1), which can be used alone, or combined with chemotherapeutic drugs and other cancer treatment drugs for the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
PD-1抗体
本专利技术涉及医药领域。更具体地，本专利技术涉及与人程序性细胞死亡受体1(PD-1)结合的抗体，且其可用于单独、与化疗药物及其它癌症疗法联用以治疗癌症。
技术介绍
肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。免疫检查点通路用于自身耐受维持以及活化T细胞控制，但癌细胞可利用该通路来避免受到破坏。PD-1/人程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)通路就是这样一种免疫检查点。T细胞上发现存在人PD-1，且PD-L1和人程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与PD-1的结合抑制了T细胞的增殖和细胞因子的产生。因此PD-L1和PD-L2的肿瘤细胞的生成可以使其逃避T细胞的监视。一种针对人PD-1的全人IgG4(S228P)抗体，纳武单抗(nivolumab)，已经表现出抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并已经在多个临床试验中进行测试。(Wang等人，CancerImmunolRes(2014)2(9):846).一种针对PD-1的人源化IgG4(S22P)抗体派姆单抗(也曾称为lambrolizumab)，已经表现出了对PD-1与PD-L1及PD-L2的结合抑制性，并在多个临床试验中进行测试。(WO2008156712和Hamid等人,NEnglJMed(2013)369:2)。目前仍需要提供另一种抗体，其可以结合、中和人PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。具体地，仍需要提供一种与人PD-1高亲和力结合的抗体。此外，也仍需要提供一种能够有效阻断人PD-1与PD-L1和PD-L2相互作用的抗体。
技术实现思路
本专利技术的第一方面，提供了一种结合人PD-1(SEQIDNO.:1)的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中，所述轻链包括轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，和所述重链包括重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中，HCDR1由KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2(用于xd-16A、xd-16B、xd-16C、xd-16D和/或xd-16E的HCDR1))所示的氨基酸序列构成；HCDR2由以下所示氨基酸序列构成：GIWPSFGTANYAQKFQG(SEQIDNO:3(用于xd-16A的HCDR2)),GIWPSFGTASYAQKFQG(SEQIDNO:4(用于xd-16B的HCDR2)),GIWPSFGTASYAQKFRG(SEQIDNO:5(用于xd-16C的HCDR2)),GIWPSFDTANYAQKFRG(SEQIDNO:6(用于xd-16D的HCDR2)),或GIWPSFGTANYARKFQG(SEQIDNO:7(用于xd-16E的HCDR2))；和HCDR3由ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:8(用于xd-16A、xd-16B、xd-16C和/或xd-16D的HCDR3))或ARAEYSSTGIFDY(SEQIDNO.:9(用于xd-16B和/或xd-16E的HCDR3))所示的氨基酸序列构成。本专利技术的特定抗体在某些条件下以高于尼莫单抗和彭博瑞珠单抗的高亲合力结合人PD-1。此外，与尼莫单抗和彭博瑞珠单抗相比，本专利技术的特定抗体在体内模型中介导了优选更高的同种异体反应性。在一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2)、GIWPSFGTANYAQKFQG(SEQIDNO:3)和ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:8)构成。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2)、GIWPSFGTASYAQKFQG(SEQIDNO:4)和ARAEYSSTGIFDY(SEQIDNO:9)构成。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2)、GIWPSFGTASYAQKFRG(SEQIDNO:5)和ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:8)构成。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2)、GIWPSFDTANYAQKFRG(SEQIDNO:6)和ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:8)构成。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:10)、SAASSLQS(SEQIDNO:11)、和QQANHLPFT(SEQIDNO:12)构成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSTAIS(SEQIDNO:2)、GIWPSFGTANYARKFQG(SEQIDNO:7)和ARAEYSSTGIFDY(SEQIDNO:9)构成。在一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其包含1或2条轻链(LC)以及1或2条重链(HC)，其中各轻链包含一轻链可变区(LCVR)且各重链包含一重链可变区(HCVR)，其中所述的LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:16、或SEQIDNO.:17所示的氨基酸序列。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO.:13所示的氨基酸序列。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO.:14所示的氨基酸序列。在另一实施方式中，本专利技术提供了一种抗体，其中所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO.:15所示的氨基酸序列。在另一实施方式中，本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合人PD‑1(SEQ ID NO.:1)的抗体，其特征在于，包含轻链(LC)和重链(HC)，其中，所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，分别由氨基酸序列SEQ ID NO.:10、11、12构成，和所述重链包括重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中，HCDR1由如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列构成；HCDR2由如SEQ ID NO:3、4、5、6或7所示的氨基酸序列构成；HCDR3由如SEQ ID NO:8或9所示的氨基酸序列构成。

【技术特征摘要】
2016.10.15 CN PCT/CN2016/1022381.一种结合人PD-1(SEQIDNO.:1)的抗体，其特征在于，包含轻链(LC)和重链(HC)，其中，所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，分别由氨基酸序列SEQIDNO.:10、11、12构成，和所述重链包括重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中，HCDR1由如SEQIDNO:2所示的氨基酸序列构成；HCDR2由如SEQIDNO:3、4、5、6或7所示的氨基酸序列构成；HCDR3由如SEQIDNO:8或9所示的氨基酸序列构成。2.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由如SEQIDNO.:2、3和8所示的氨基酸序列构成。3.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由如SEQIDNO.:2、4和9所示的氨基酸序列构成。4.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由如SEQIDNO.:2、5和8所示的氨基酸序列构成。5.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由如SEQIDNO.:2、6和8所示的氨基酸序列构成。6.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由如SEQIDNO.:2、7和9所示的氨基酸序列构成。7.一种抗体，其特征在于，包含1或2条轻链(LC)以及1或2条重链(HC)，其中各轻链包含一轻链可变区(LCVR)且各重链包含一重链可变区(HCVR)，其中所述的LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15、SEQIDNO.:16、或SEQIDNO.:17所示的氨基酸序列。8.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有如SEQIDNO.:13所示的氨基酸序列。9.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有如SEQIDNO.:14所示的氨基酸序列。10.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有如SEQIDNO.:15所示的氨基酸序列。11.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有如SEQIDNO.:16所示的氨基酸序列。12.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LCVR具有如SEQIDNO.:18所示的氨基酸序列，且所述HCVR具有如SEQIDNO.:17所示的氨基酸序列。13.如权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20、SEQIDNO.:21、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23所示的氨基酸序列。14.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:19所示的氨基酸序列。15.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:20所示的氨基酸序列。16.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:21所示的氨基酸序列。17.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:22所示的氨基酸序列。18.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，所述LC具有如SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且所述HC具有如SEQIDNO.:23所示的氨基酸序列。19.如权利要求13所述的抗体，其特征在于，包含两条轻链和两条重链，其中各轻链具有SEQIDNO.:24所示的氨基酸序列，且各重链具有如SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20、SEQIDNO.:21、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23所示的氨基酸序列。20.如权利要求19所述的抗体，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾竣玮，陈乘，刘晓林，俞德超，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32