一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备技术

技术编号:17793751 阅读:185 留言:0更新日期:2018-04-25 17:15
本发明专利技术涉及医药技术领域,具体地说,涉及用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备。本发明专利技术提供的路线以乙醛作为亲电试剂,通过羟醛缩合反应引入乙烯基的与碘乙烷的方法相比,收率大幅度提高;化合物(V)通过成环己胺盐精制,可以大幅度提高产品质量;先氢化双键后还原羰基可以确保乙烯基被还原,通过控制合适的温度,可以大幅度减少脱乙基的副产物。路线反应条件温和、绿色环保,且收率比现有的制备方法高,经济有效,适于大规模的工业化生产。

An intermediate for preparing o cholic acid, preparation method and preparation of O cholic acid.

The invention relates to the field of medicine technology, in particular to an intermediate used for preparing o cholic acid, a preparation method thereof and a preparation of O - cholic acid. The route of the invention is with acetaldehyde as an electrophilic reagent, and the yield of the compound (V) is greatly improved by the method of introducing ethylene based to ethane by the hydroxyl aldehyde condensation reaction; the compound (V) can greatly improve the quality of the product by refining the cyclohexamine salt. By controlling the appropriate temperature, the by-product of deethyl can be greatly reduced. The route reaction condition is mild, green and environmental protection, and the yield is higher than the existing preparation method, economical and effective, and suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备
本专利技术涉及医药
,具体地说,涉及一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病,可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。美国大约有2%~5%的NASH患者,一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17%。NASH目前是美国肝移植的第二大病因,预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。截至目前,FDA尚未批准任何用于治疗NASH的有效药物。不过根据EvaluatePharme的预测,全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。奥贝胆酸(OCA,法尼酯X受体激动剂)在2015年1月被FDA授予了治疗NASH的突破性药物资格,也是全球第一个进入III期临床的NASH药物,2015年9月正式启动III期研究,可以说是所有在研NASH药物中最受关注的一个。奥贝胆酸已经在2016年5月27日被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)这样一种同样会导致肝移植的罕见病。WO02072598公开了一种奥贝胆酸的制备方法,其合成路线如下:该路线虽然较短,但第二步上乙基过程收率偏低,且使用到有致癌性的HMPA原料,操作繁琐且成本高,工业化困难。J.Med.Chem.2012,55,84-93公开了一种奥贝胆酸的制备方法,其合成路线如下:该路线可以顺利制得中间体8,但是催化氢化的过程中,使用较苛刻的条件(20公斤,80℃)双键未能还原,进一步增强反应条件,脱乙基产物大幅增加,导致收率极低,不利于产品的质量和成本控制。鉴于沙库必曲良好的药用前景,因此需要开发一种经济、安全的奥贝胆酸的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种经济、安全的奥贝胆酸制备方法。在本专利技术的第一方面,提供了一种如式(VI)所示的化合物,在本专利技术的第二方面,提供了一种制备如式(VI)所示的化合物的方法,该方法包括如下步骤:(1)式I化合物经酯化得到式II化合物;(2)式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物;(3)式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物;(4)式IV化合物在碱性条件下水解得到式V化合物;(5)式V化合物经四氢吡喃保护得到式VI化合物;在本专利技术的第三方面,提供了一种如式(VIII)所示的化合物,在本专利技术的第四方面,提供了一种如式(VIII)所示的化合物的制备方法,包括如下步骤:(6)式VI化合物经催化氢化得到式VII化合物(7)式VII化合物经硼氢化钠还原得到式VIII化合物在本专利技术的第四方面,提供了一种奥贝胆酸的制备方法,包括如下步骤:(8)式VIII化合物经脱保护得到奥贝胆酸(式IX化合物);优选的,所述步骤(1)所用的溶剂为乙腈、DMF或四氢呋喃,碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠,苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。优选的,所述步骤(2)使用LDA(二异丙基氨基锂)、LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)或LTMP(四甲基哌啶锂)作为大位阻碱,所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或苯。优选的,所述步骤(3)所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷,所用的路易斯酸为三氟化硼乙醚。优选的,所述步骤(4)所用的溶剂为甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水,所用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。优选的,所述步骤(5)所用的溶剂为四氢呋喃,使用了对甲苯磺酸作为催化酸。进一步的,所述步骤(5)还包括成盐精制步骤,所述成盐精制步骤所用的碱为环己胺、二异丙胺或三乙胺。优选的,所述步骤(6)溶剂为氢氧化钠水溶液,所述氢氧化钠水溶液的浓度为10~30%;催化剂为钯碳、二氧化铂或雷尼镍。优选的,所述步骤(7)溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水或四氢呋喃/水,还原剂为硼氢化物及其衍生物,硼氢化物/金属盐体系;其中,所述硼氢化物包括:硼氢化锂、硼氢化钠及硼氢化钾;所述金属盐体系包括:碱土金属卤化物、镧系金属卤化物及过渡金属卤化物;所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。优选的,所述步骤(8)脱保护所用的酸为磷酸。本专利技术的有益效果是,以乙醛作为亲电试剂,通过羟醛缩合反应引入乙烯基的与碘乙烷的方法相比,收率大幅度提高;化合物(V)通过成环己胺盐精制,可以大幅度提高产品质量;先氢化双键后还原羰基可以确保乙烯基被还原,通过控制合适的温度,可以大幅度减少脱乙基的副产物。路线反应条件温和、绿色环保,且收率比现有的制备方法高,经济有效,适于大规模的工业化生产。附图说明图1是式II化合物的氢谱图;图2是式IV化合物的氢谱图;图3是式V化合物的氢谱图;图4是式VI化合物的氢谱图;图5是式VII化合物的氢谱图;图6是式VIII化合物的氢谱图;图7是式IX化合物的氢谱图。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案,但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1:式I化合物经酯化得到式II化合物在500mL反应瓶中加入36g式I化合物,加入360mL乙腈,搅拌下加入45.05g碳酸铯,加入18.91g溴化苄,室温搅拌过夜,TLC检测,原料完全反应。减压蒸去乙腈,浓缩液中加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液以及200mL乙酸乙酯,搅拌溶清分层,水层再次用50mL乙酸乙酯提取,合并有机层,100mL水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至干得到47.4g淡黄色油状物。式II化合物的氢谱及质谱数据如下:1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.72-7.25(m,15H),5.08(q,J=12.5Hz,6H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),3.60-2.60(m,19H),2.57-2.48(m,6H),2.48-2.33(m,6H),2.27(dt,J=15.8,8.0Hz,3H),2.12-1.97(m,4H),1.97-1.61(m,22H),1.61-0.89(m,53H),0.85(dd,J=18.5,6.9Hz,11H),0.60(d,J=16.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):480.32[M+H]+实施例2:式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物向1000mL四口瓶中加入48.4mL二异丙胺,加入260mL四氢呋喃,氮气置换三次,降温至-50℃,滴加132mL2.5M正丁基锂,约30min滴完,控制温度不超过-30℃,滴毕,-30℃保温3小时。降温至-65℃,滴加三甲基氯硅烷34.3mL,10min滴完,控制温度不超过-50℃,滴毕保温30min,滴加13.2g式(II)化合物的100mL四氢呋喃溶液,约20min滴完,滴毕-50℃保温1h。TLC检测,原料完全反应。自然升温至-40℃,加入68.6mL三乙胺,温度上升至-20℃,加入200mL饱和碳酸氢钠,温度上升至20℃,加入150mL乙酸乙酯,搅拌分层,水层再用100mL乙酸乙酯提取,合并有机层,饱和碳酸氢钠200mL洗涤,200mL水洗,200mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得黄色油状物23.6g,直接下一步反应。式III化合物的质谱数据如下:ESI-MS(m/z):624.4[M+H]+实施例3:式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物500mL四口瓶中加本文档来自技高网
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一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备

【技术保护点】
一种如式(VI)所示的化合物,

【技术特征摘要】
1.一种如式(VI)所示的化合物,2.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:(1)式I化合物经酯化得到式II化合物;(2)式II化合物与三甲基氯硅烷反应得到式III化合物;(3)式III化合物与乙醛经过羟醛缩合得到式IV化合物;(4)式IV化合物在碱性条件下水解得到式V化合物;(5)式V化合物经四氢吡喃保护得到式VI化合物;3.一种如式(VIII)所示的化合物,4.一种制备如权利要求3所述的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:(6)式VI化合物经催化氢化得到式VII化合物(7)式VII化合物经硼氢化钠还原得到式VIII化合物5.一种奥贝胆酸的制备方法,包括如下步骤:(8)式VIII化合物经脱保护得到奥贝胆酸(式IX化合物);6.如权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)所用的溶剂为乙腈、DMF或四氢呋喃,碱为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠,苄基化试...

【专利技术属性】
技术研发人员:孙光祥俞风山张云然王兵孙海江王敏峰周文顾斌陶维洁
申请(专利权)人:常州制药厂有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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