一种雷西纳德的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷西纳德的制备方法，属于化学药品合成工艺技术领域。本发明专利技术以式Les‑01和Les‑02化合物为原料，制得式Les‑03，再加入Les‑04，制得Les‑05，Les‑05偶联时选择性高，使得反应产物纯度高，易于后处理，所得终产品质量可控；利用Les‑05与Les‑06进行铃木偶联反应，制得Les‑07，该铃木偶联反应可靠性高，重复性好，最终脱保护基得到雷西纳德。本发明专利技术工艺路线短，收率高，成本低，所用试剂均为无毒或低毒的常规试剂，对操作人员基本无害，对环境基本无污染，整个工艺操作简便，工艺稳定性好，所得终产品质量可控、稳定，适合商业化生产。

A preparation method of Rey Nader

The invention discloses a method for preparing Lei Xi Nader, which belongs to the field of chemical synthesis technology. The invention uses the compound Les 01 and the Les 02 compound as the raw material, and makes the formula Les 03, and then joins the Les 04. The selectivity is high when the coupling of Les 05 and Les 05 is coupled, which makes the reaction product purity high, easy to post processing, and the final product quality is controllable; the SUZUKI coupling reaction is made with Les Les 05 and Les 06, and Les 07 The puppet coupling reaction is highly reliable and reproducible, and the final deprotection radical is obtained by Nader. The invention has short process route, high yield and low cost, all the reagents used are non-toxic or low toxic routine reagents, which are basically harmless to the operators, have no pollution to the environment, the whole process is easy to operate, the process stability is good, the quality of the final product is controllable and stable, suitable for commercial production.

【技术实现步骤摘要】
一种雷西纳德的制备方法
本专利技术涉及一种雷西纳德的制备方法，具体涉及一种雷西纳德原料药(Lesinurad)的化学合成方法，属于化学药品合成工艺

技术介绍
高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是代谢综合征的重要组成部分之一，与痛风密切相关，也是高血压、慢性肾病、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等的危险因素。西方发达国家HUA患病率为15-20％，近年来，随着我国生活水平的提高，饮食结构的改变以及平均寿命的延长，HUA的患病率逐年升高。据估计，我国目前HUA的患者接近1.2亿人，痛风患者约1700万人，痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。雷西纳德(Lesinurad)是全球首个获得批准上市的尿酸选择性重吸收转运子I(uricacidreabsorptiontransporterI,URATI)抑制药，用于辅助治疗HUA相关的痛风，与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇或非布司他联用，可增加用药的安全性，疗效更佳，其化学结构式为：目前，雷西纳德的合成路线主要分为两种。路线一为专利WO2006026356A2和WO2009070740A2报道的，如下所示：合成路线一的路线长，收率低。从起始原料开始需要超过十步反应才能制得雷西纳德，最终总收率过低，只有9.5％，使得产品成本急剧升高，不利于商业化生产；而且，反应中还需用到剧毒的硫代光气，硝化反应中还使用了强致癌物亚硝酸钠，对环境污染大，对操作人员危害大。合成路线二为专利WO2015054960A1报道的，如下所示：相对于路线一，路线二虽然路线较短，收率相对较高，但同样使用了强致癌物亚硝酸钠，也使用了有毒且具有恶臭气味的二硫化碳试剂，对操作人员的身体造成极大危害；此外，路线二中使用了剧毒水合肼，不易处理，对环境污染大，即使排污合格，排污费也十分高额，导致生产成本急剧增加，不利于商业化生产。因此，亟需开发一种制备雷西纳德的方法，使其工艺路线短，收率高，成本低，对操作人员基本无害，对环境基本无污染。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种雷西纳德的制备方法。本专利技术提供了一种式Les-05所示化合物，它的结构式如下：式中，R2选自H或C1～C3烷基。本专利技术提供了一种制备式Les-05所示化合物的方法，它包括以下步骤：式中，X选自卤素或三氟甲磺酸；R1和R2各自独立地选自H或C1～C3烷基；(1)制备Les-03：将Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯依次加入溶剂和碱的混合溶液中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-03；(2)制备Les-05：将Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2依次加入二氧六环中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-05。步骤(1)中，所述反应时间为2-6h，优选为4h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述溶剂为二氧六环或四氢呋喃；和/或，所述碱为三乙胺或强碱弱酸盐，优选为碳酸钠或碳酸钾；和/或，所述Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯、碱的摩尔比为1：1～3：0.1～0.4:10～30，优选为1:1:0.2:20；和/或，所述Les-01与溶剂的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；和/或，所述Les-03是通过对反应完成后所得的反应液依次进行萃取、洗涤、浓缩、过滤得到；优选地，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取2次，Les-01与乙酸乙酯的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤2次，Les-01与饱和食盐水的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL。步骤(2)中，所述反应时间为10-20h，优选为16h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2的摩尔比为1:1～3:0.02～0.08，优选为1:1:0.05；和/或，所述Les-03与二氧六环的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:20g/mL；和/或，所述Les-05是通过对反应完成后所得的反应液依次进行浓缩、溶解、洗涤、干燥、过滤收集有机相、浓缩得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解，Les-03与乙酸乙酯的质量体积比1:40～120g/mL，优选为1:80g/mL；所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤两次，Les-03与饱和的食盐水的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:40g/mL；所述干燥是利用饱和硫酸钠干燥；所述过滤是利用硅藻土过滤。前述的式Les-05所示化合物在制备雷西纳德中的用途。本专利技术提供了一种用前述式Les-05所示化合物制备雷西纳德的方法，它包括以下步骤：式中，R3选自C1～C2烷基；1)制备Les-07：将Les-05、铜催化剂、Les-06、吡啶依次加入溶剂中，反应完成后，得到Les-07；2)制备Les-08：将Les-07、液溴依次加入乙腈和吡啶的混合溶液中，反应完成后，得到Les-08；3)制备Les-09：将Les-08溶解在强碱水溶液中，反应完成后，得雷西纳德。步骤1)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为12±1h；和/或，所述铜催化剂为醋酸铜或氯化铜；和/或，所述溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；和/或，所述Les-05、Les-06、铜催化剂的摩尔比为1:1～2:0.5～1.5，优选为1:1.6:1；和/或，所述Les-05、溶剂、吡啶的投料比为1:20～40:0.5～1.5g/mL/mL，优选为1:30:1g/mL/mL；所述Les-07是通过对反应完成后所得的反应液依次进行稀释、洗涤、干燥有机相、浓缩、过滤得到；优选地，所述稀释是利用二氯甲烷或四氢呋喃稀释；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤；所述干燥是利用无水硫酸钠干燥有机相。步骤2)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1～3h，优选为2h；和/或，所述Les-07与液溴的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1；和/或，所述Les-07、乙腈、吡啶的投料比为1:2～10:0.5～2g/mL/mL，优选为1:12.5:0.75g/mL/mL；和/或，所述Les-08是通过对反应完成后所得的反应物依次进行溶解、洗涤、收集有机相、干燥、浓缩、过滤得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解反应物，Les-07与乙酸乙酯的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤2次，Les-07与饱和食盐水的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:25g/mL；和/或，所述干燥是利用硫酸钠干燥。步骤3)中，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；和/或，所述反应时间为1-3h，优选为2h；和/或，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；和/或，所述Les-08与强碱的摩尔比为1:10～30，优选为1:20；和/或，所述雷西纳德是通过对反应完成后所得的反应液依次进行调节反应液pH至2-4、萃取、析晶、过滤、干燥得到；优选地，所述反应液pH为3；和/或，所述调节反应液pH是利用24％氢氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Les‑05所示化合物，其特征在于：它的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种式Les-05所示化合物，其特征在于：它的结构式如下：式中，R2选自H或C1～C3烷基。2.一种制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：式中，X选自卤素或三氟甲磺酸；R1和R2各自独立地选自H或C1～C3烷基；(1)制备Les-03：将Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯依次加入溶剂和碱的混合溶液中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-03；(2)制备Les-05：将Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2依次加入二氧六环中，在氮气保护下，反应完成后，得到Les-05。3.根据权利要求2所述的制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应时间为2-6h，优选为4h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述溶剂为二氧六环或四氢呋喃；和/或，所述碱为三乙胺或强碱弱酸盐，优选为碳酸钠或碳酸钾；和/或，所述Les-01、Les-02、四(三苯基膦)钯、碱的摩尔比为1：1～3：0.1～0.4:10～30，优选为1:1:0.2:20；和/或，所述Les-01与溶剂的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；和/或，所述Les-03是通过对反应完成后所得的反应液依次进行萃取、洗涤、浓缩、过滤得到；优选地，所述萃取是利用乙酸乙酯萃取2次，Les-01与乙酸乙酯的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL；所述洗涤是利用饱和食盐水洗涤2次，Les-01与饱和食盐水的质量体积比为1:20～40g/mL，优选为1:30g/mL。4.根据权利要求1所述的制备式Les-05所示化合物的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应时间为10-20h，优选为16h；和/或，所述反应温度为60～130℃，优选为100℃；和/或，所述Les-03、Les-04、Pd(DPPF)2的摩尔比为1:1～3:0.02～0.08，优选为1:1:0.05；和/或，所述Les-03与二氧六环的质量体积比1:10～30g/mL，优选为1:20g/mL；和/或，所述Les-05是通过对反应完成后所得的反应液依次进行浓缩、溶解、洗涤、干燥、过滤收集有机相、浓缩得到；优选地，所述溶解是利用乙酸乙酯溶解，Les-03与乙酸乙酯的质量体积比1:40～120g/mL，优选为1:80g/mL；所述洗涤是利用饱和的食盐水洗涤两次，Les-03与饱和的食盐水的质量体积比1:20～60g/mL，优选为1:40g/mL；所述干燥是利用饱和硫酸钠干燥；所述过滤是利用硅藻土过滤。5.权利要求1所述的式Les-05所示化合物在制备雷西纳德中的用途。6.一种用权利要求1所述的式Les-05所示化合物制备雷西纳德的方法，其特征在于：它包括以下步骤：式中，R3选自C1～C2烷基；1)制备Les-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春燕，陈志勇，随裕敏，
申请(专利权)人：成都美域高制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51