一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法技术

本发明专利技术提供一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，具体制备方法为：将7‑ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在常温下反应，滴加三乙氨调节pH值至弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7‑ACT；以7‑ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在低温环境反应，得到头孢曲松钠粗盐；将头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到丙酮水溶液中，恒温搅拌溶解后，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加溶析剂，析出晶体，养晶，抽滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠。本发明专利技术制备的头孢曲松钠反应温度低，收率高，效果好，杂质低，易于工业化生产。

A low impurity production method of ceftriaxone sodium

The present invention provides a production method of low impurity ceftriaxone sodium. The preparation method is as follows: 7 ACA and three azine ring in acetonitrile solution, three boron fluoride acetonitrile solution, reaction at normal temperature, pH value of triethyl ammonia to adjust to weak acid, solid precipitation, washing drying, 7 ACT; 7 ACT as raw material With three ethylamine and amamoxime, the crude salt of ceftriaxone sodium was obtained at low temperature, and the coarse salt of ceftriaxone sodium salt was lapped and sieved to get the fine crystal of ceftriaxone sodium. The fine crystal of ceftriaxone sodium was added into the acetone water solution. After constant temperature agitation was dissolved, the activated charcoal was added, the stirring, filtration and solubilizing agent were added at room temperature. The crystals were crystallized, crystallized, filtered, washed and dried to obtain ceftriaxone sodium. The ceftriaxone sodium prepared by the invention has the advantages of low reaction temperature, high yield, good effect, low impurity and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法。
技术介绍
头孢曲松钠是一种水溶性的β-内酰胺类头孢菌素，是一种非胃肠道的、半合成的、广谱长效的第三代头孢菌素类抗生素，对于大部分革兰氏阳性菌及阴性菌十分敏感，抗菌谱宽，抗菌作用强，耐酶降解、毒性低、组织穿透力强、半衰期长。头孢曲松的β-内酰胺结构作用于细菌细胞质膜的羧肽酶、肽链内切酶、转肽酶，这些酶均参与细胞合成与细胞分裂，通过这些导致细胞壁缺陷及细胞死亡，抑制了细菌细胞壁的黏肽合成，达到治疗效果，在治疗下呼吸道感染、皮肤组织、尿道感染、骨关节等感染及细菌性败血症病症已经取得了良好的治疗效果。但是头孢曲松钠的价格和产量受7-ACA的影响很大，目前国外大部分7-ACA采用酶法制得，而国内则多采用头孢菌素C化学裂解的方法制备，酶法催化反应制备7-ACA所占比例小。中国专利CN104130273B公开的一种头孢曲松钠的合成方法，将碳酸二甲酯、三氟化硼、碳酸二甲酯和有机酸快速搅拌降温后，加入三嗪环和7-ACA，低温反应，加入冷水、EDTA-2Na、连二亚硫酸钠，析出过滤干燥得到7-ACT，再将7-ACT加入到二氯甲烷和乙醇混合溶剂中，在-10℃下搅拌，滴加四甲基胍和AE活性酯，反应静置，取水相加入钠盐，晶体析出，养晶，过滤后真空干燥，得到头孢曲松钠。该反应温度降低，反应时间缩短，产品的收率和纯度都有明显提高。中国专利CN101747346B公开的相转移催化法合成头孢曲松钠粗盐的方法，将7-氨基头孢烷酸和三嗪环为原料，三氟化硼-乙腈催化剂存在下，进行亲电取代反应，然后加入羧肽酶A进行水解反应，结晶过滤，得到7-ACT，再将7-ACT与AE-活性酯在有机相中加入相转移催化剂进行N-酰化反应得到头孢曲松酸，再形成成盐反应得到头孢曲松钠粗盐。该方法利用相转移催化法合成头孢曲松钠盐，降低了大分子量杂质的生产，因此产品的纯度高，收率高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在常温下反应，滴加三乙氨调节pH值至弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT；以7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在低温环境反应，得到头孢曲松钠粗盐；将头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到丙酮水溶液中，恒温搅拌溶解后，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加溶析剂，析出晶体，养晶，抽滤洗涤干燥，得到头孢曲松钠。本专利技术制备的头孢曲松钠反应温度低，收率高，效果好，杂质低，易于工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，包括以下步骤：(1)将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在常温下反应，滴加三乙氨调节pH值至弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT；(2)以步骤(1)制备的7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在低温环境下反应，得到头孢曲松钠粗盐；(3)将步骤(2)制备的头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到丙酮水溶液中，恒温搅拌溶解后，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加溶析剂，析出晶体，养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，弱酸性的pH值为3.5-5。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，常温下反应的温度为25-30℃，时间为3-4h。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，低温反应的温度为-10～0℃，反应时间为4-6h。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，头孢曲松钠细晶的粒径为19-20μm。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，丙酮水溶液中丙酮的质量分数为30-60％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，恒温搅拌的温度为0-15℃。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，活性炭与头孢曲松钠的质量比为1:10。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，溶析剂为乙醇和十二烷基苯磺酸钠的混合物，其中十二烷基苯磺酸钠的质量分数0.5-1％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中，养晶的温度为5-15℃。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术制备的低杂质的头孢曲松钠是以7-ACA为母核，先经三嗪杂环取代，在进行氨噻肟杂环的N-酰化反应，简单方便，通过低温反应，提高产品的质量和收率，此外将制备的头孢曲松钠粗盐经丙酮水溶液溶解再结晶处理，头孢曲松钠粗盐在丙酮水溶液中溶解度好，具有适宜操作的过饱和度，介电常数小，越有利于溶质的析出，再经含十二烷基苯磺酸钠的乙醇溶液溶析，养晶，使制备的再结晶的头孢曲松钠的粒度大，粒径分布均一，杂质少，纯度高，易于工业化生产。具体实施方式下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此本专利技术的示意性实施例以及说明用来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。实施例1：(1)将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在25℃常温下反应3h，滴加三乙氨调节pH值至3.5弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT。(2)以7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在-10℃低温环境下反应4h，得到头孢曲松钠粗盐。(3)将头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到粒径为19-20μm的头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到质量分数为30％的丙酮水溶液中，在0℃恒温搅拌溶解后，按照活性炭与头孢曲松钠的质量比为1:10，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加乙醇和十二烷基苯磺酸钠的混合物溶析剂，其中十二烷基苯磺酸钠的质量分数0.5％，析出晶体，在5℃下养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。实施例2：(1)将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在30℃常温下反应4h，滴加三乙氨调节pH值至5弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT。(2)以7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在0℃低温环境下反应6h，得到头孢曲松钠粗盐。(3)将头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到粒径为19-20μm的头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到质量分数为60％的丙酮水溶液中，在15℃恒温搅拌溶解后，按照活性炭与头孢曲松钠的质量比为1:10，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加乙醇和十二烷基苯磺酸钠的混合物溶析剂，其中十二烷基苯磺酸钠的质量分数1％，析出晶体，在15℃下养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。实施例3：(1)将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在26℃常温下反应3.5h，滴加三乙氨调节pH值至4弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT。(2)以7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在-5℃低温环境下反应5h，得到头孢曲松钠粗盐。(3)将头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到粒径为19-20μm的头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到质量分数为40％的丙酮水溶液中，在5℃恒温搅拌溶解后，按照活性炭与头孢曲松钠的质量比为1:10，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加乙醇和十二烷基苯磺酸钠的混合物溶析剂，其中十二烷基苯磺酸钠的质量分数0.6％，析出晶体，在10℃下养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。实施例4：(1)将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7‑ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在常温下反应，滴加三乙氨调节pH值至弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7‑ACT；(2)以步骤(1)制备的7‑ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在低温环境下反应，得到头孢曲松钠粗盐；(3)将步骤(2)制备的头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到丙酮水溶液中，恒温搅拌溶解后，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加溶析剂，析出晶体，养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。

【技术特征摘要】
1.一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7-ACA与三嗪环在乙腈溶液中，用三氟化硼乙腈溶液催化，在常温下反应，滴加三乙氨调节pH值至弱酸性，至固体析出，洗涤干燥，得到7-ACT；(2)以步骤(1)制备的7-ACT为原料，滴加三乙胺和氨噻肟，在低温环境下反应，得到头孢曲松钠粗盐；(3)将步骤(2)制备的头孢曲松钠粗盐经研磨筛分，得到头孢曲松钠细晶，将头孢曲松钠细晶加入到丙酮水溶液中，恒温搅拌溶解后，加入活性炭，室温搅拌，过滤，流加溶析剂，析出晶体，养晶，抽滤洗涤干燥，得到低杂质的头孢曲松钠。2.根据权利要求1所述的一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中，弱酸性的pH值为3.5-5。3.根据权利要求1所述的一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中，常温下反应的温度为25-30℃，时间为3-4h。4.根据权利要求1所述的一种低杂质的头孢曲松钠的生产方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，
申请(专利权)人：苏州盖德精细材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32