一种EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

Salt type and crystal form of EGFR inhibitor and preparation method thereof

The present invention discloses a salt type, a crystal form of a EGFR inhibitor and a preparation method, and also includes the application of the salt and crystal forms in the preparation of drugs for the treatment of non-small cell lung cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种T790M突变的EGFR抑制剂的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶是一类催化位于蛋白质底物上的磷酸基团从ATP或GTP转移到酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过从细胞外到细胞内传递信号引起磷酸化来激活次级信号通路。多种细胞过程都是由这些信号调控，包括增殖，碳水化合物利用，蛋白质合成，血管生成，细胞生长和细胞存活。此外，许多疾病或病症是与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。表皮生长因子受体属于跨膜酪氨酸激酶受体ErbB家族，该家族包括EGFR(也称为的ErbB或HER1)，ErbB2的(HER2或neu基因)，ErbB3的(HER3)和ErbB4(HER4)。除HER3以外，均具有酪氨酸激酶活性。所述EGFR/ErbB家族酪氨酸激酶受体在细胞增殖，分化和凋亡中具有不可或缺的作用，并因此成为用于防止肿瘤生长和转移的有效靶标。第一代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI中)，包括吉非替尼(JMed2004；350:2129-39)和厄洛替尼(LancetOncol2011；12:735-42)，它们已被证明在具有体细胞活化突变的晚期NSCLC患者中是有效的。这些突变在编码表皮生长因子受体的激酶结构域，如多核苷酸19号外显子的框内缺失和21号外显子上的858位的亮氨酸置换为精氨酸的点突变(L858R)(NatRevCancer2007；7:169-81)。然而，病人在接受第一代EGFR-TKIs后最终会由于耐药而导致肿瘤产生继发性生长。790号位的苏氨酸置换为甲硫氨酸(T790M)的二次突变是最普遍认为的耐药机制。这种突变在50％～60％疾病出现进展的病人的肿瘤细胞中被检测出来(NEnglJMed2005；353:207-8)。第二代EGFR-TKIs，如阿法替尼(LancetOncol2014；15:213-22)和dacomitinib(Cancer2014；120:1145-54)的开发用以克服一代TKIs产生的耐药性。它们可以不可逆的共价结合EGFR上797位的半胱氨酸。共价机制被认为可以克服双突变体所增加的ATP的亲和力。然而半胱氨酸-797存在于所有形式的EGFR中。因此这些第二代的化合物，不仅对活性突变和二次突变的EGFR有活性，而且对野生型的EGFR也具有活性。对野生型EGFR的抑制不被认为有助于其临床疗效，而是会导致皮疹和腹泻的副作用(Curr.Med.Chem.2006,13,3483-3492)。因此第三代EGFR-TKIs，包括AZD9291(CancerDiscov2014；4:1046-61),CO-1686(CancerRes.2013；19:2240-2247)和HM61713(US2013011213),它们是口服的不可逆的具有突变选择性的EGFR-TKIs,可以抑制T790M突变和传统的EGFR突变，而对野生型EGFR没有作用。它们在T790M阳性肿瘤中有高效，但他们仍然存在一定的毒性，像依然会产生腹泻，皮疹，恶心甚至高血糖等临床副作用((JClinOncol2014；32:abstr8009；JClinOncol2014；32:abstr8010)。很显然，一个具有更高活性和低毒性的化合物会带来更大好处。阿斯利康AZD9291是一种口服的小分子第三代表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂，AZD9291针对耐药突变T790M和敏感突变位点(19Del和L858R)的特异性结合能力较强，因此对于一线TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌患者具有很好的治疗效果，但由于其对EGFR野生型也有一定的抑制，因此临床上会产生腹泻、皮疹等副作用。CO1686是一种治疗EGFR突变型非小细胞肺癌患者的新型、口服、选择性抑制剂，它能够抑制关键激活和T790M耐药突变，它使野生型EGFR信号闲置，并有良好的耐受性，CO1686产生的代谢物对IGF1R及INSR两个靶标有抑制作用，因而临床上副作用表现为高血糖。
技术实现思路
本专利技术提供式(II)化合物。本专利技术还提供式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，13.84±0.2°，15.97±0.2°，18.91±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，10.21±0.2°，11.35±0.2°，13.84±0.2°，15.97±0.2°，17.22±0.2°，18.91±0.2°，22.54±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，9.27±0.2°，10.21±0.2°，11.35±0.2°，13.84±0.2°，14.45±0.2°，15.97±0.2°，16.58±0.2°，17.22±0.2°，18.91±0.2°，22.54±0.2°，23.67±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：表1在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在71.51℃±3℃和154.71℃±3℃处具有吸热峰。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在126.44℃±3℃时失重达2.676％，在172.01℃±3℃时失重达2.9411％。在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。本专利技术还提供式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入溶剂中溶解；(b)在搅拌下缓慢加入甲磺酸和溶剂的混合溶液；(c)20～30℃下搅拌8～16小时；(d)离心后干燥8～16小时；其中，所述溶剂为四氢呋喃，所述混合溶液中甲磺酸和溶剂的体积比为1:9。本专利技术还提供式(II)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.89±0.2°，15.46±0.2°，19.60±0.2°，21.44±0.2°.在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.00±0.2°，9.89±0.2°，14.86±0.2°，15.46±0.2°，19.60±0.2°，21.44±0.2°，24.64±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.00±0.2°，9.89±0.2°，12.00±0.2°，14.86±0.2°，15.46±0.2°，19.60±0.2°，20.11±0.2°，21.44±0.2°，24.05±0.2°，24.64±0.2°。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图5所示。本专利技术的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：表2在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在199.07℃±3℃处具有吸热峰。在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图6所示。在本专利技术的一些方案中，上述B本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)化合物。

【技术特征摘要】
2016.10.17 CN 20161090360841.式(II)化合物。2.式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，13.84±0.2°，15.97±0.2°，18.91±0.2°。3.根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，10.21±0.2°，11.35±0.2°，13.84±0.2°，15.97±0.2°，17.22±0.2°，18.91±0.2°，22.54±0.2°。4.根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.55±0.2°，9.27±0.2°，10.21±0.2°，11.35±0.2°，13.84±0.2°，14.45±0.2°，15.97±0.2°，16.58±0.2°，17.22±0.2°，18.91±0.2°，22.54±0.2°，23.67±0.2°。5.根据权利要求4所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。6.根据权利要求2～5所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在71.51℃±3℃和154.71℃±3℃处具有吸热峰。7.根据权利要求6所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。8.根据权利要求2～5所述的A晶型，其热重分析曲线在126.44℃±3℃时失重达2.676％，在172.01℃±3℃时失重达2.9411％。9.根据权利要求8所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。10.式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入溶剂中溶解；(b)在搅拌下缓慢加入甲磺酸和溶剂的混合溶液；(c)20～30℃下搅拌8～16小时；(d)离心后干燥8～16小时；其中，所述溶剂为四氢呋喃，所述混合溶液中甲磺酸和溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁照中，陈曙辉，胡利红，刘希乐，张路，李卫东，郭慎慎，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44