The present invention discloses a cleaning method of specific impurity S4 in the 2 synthesis process of the azo Shaaban intermediate, which includes the following steps: adding compound 1, compound 2 and three ethylamine in ethyl acetate solvent, the equivalent ratio of ethyl acetate and compound 1, compound 2 and three ethylamine is 4 ~ 6.0:1:1.1 ~ 1.5:3.0. 5; after heating the above solution to 80 + 5 C, stirring reflux reaction and adding three ethylamine during the reflux process, the ratio of three ethylamine to compound 1 is 1:1.0 to 2; after the reflux reaction 4H drops to 10 degrees C, the diluted sulfuric acid is dripped from 2 to 6M under the temperature of less than 30 C and then stirred for 2h at room temperature and filtered. The intermediate 2 is obtained, and the equivalence ratio between the dilute sulfuric acid and the three ethylamine is 1:1. In the case of the organic alkali species used in the reaction, the formation of impurity S4 in the reaction process is inhibited by adding organic bases, and the impurity content is only 0% ~ 0.02%, thus effectively controlling the content of the impurity S4.
【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质S4的清除方法
本专利技术属于化学原料药合成
,尤其涉及阿哌沙班原料药中间体合成过程中所产生的特定杂质的清除。
技术介绍
在阿哌沙班中间体1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯(中间体2)的合成过程中,会产生杂质S4即1-(4-氯基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯,该杂质S4通过重结晶等常规纯化方法难以清除,并且会在后续反应中继续参与反应,最终生成杂质1-(4-氯基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(杂质BMS-591329),该杂质通过重结晶等常规纯化方法难以清除,存留于阿哌沙班原料药终产品中,对原料药的质量产生影响。因此,在中间体合成过程中实现对杂质S4的清除是十分必要的。在CN1639147A中,合成中间体2的步骤均采用在反应开始投料时加入一定当量的有机碱三乙胺的方法,一方面促进反应向正方向进行,另一方面通过中和反应生成的盐酸,来抑制杂质S4的生成。通过试验相关方法,发现由于反应温度(80℃)与三乙胺的沸点89.5℃接近,会造成反应回流过程中三乙胺的部分损失,造成不能完全中和盐酸,从而难以有效控制该杂质的生成,通过在投料时增加三乙胺仍不能实现对该杂质的有效控制。
技术实现思路
本专利技术提供一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质S4 ...
【技术保护点】
一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质S4的清除方法,其特征在包括以下步骤:a. 在乙酸乙酯溶剂中依次加入5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮、[(4‑甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺后升温,乙酸乙酯与5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮、[(4‑甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺的当量比为4.0~6.0:1:1.1~1.5:3.0~5.0;b. 将上述溶液升温至80±5℃后,搅拌回流反应,在回流过程持续补加三乙胺,所补加的三乙胺的量与5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮的当量比为1:1.0~2.0;c. 上述回流反应4h后降温至10℃后,控温≤30℃下滴加2~6M的稀硫酸,然后在室温下搅拌2h后过滤,所述步骤a、步骤b中稀硫酸与三乙胺的总当量比为1:1,所述步骤a中稀硫酸与三乙胺的当量比为4:5~7:3,所述步骤b中稀硫酸与三乙胺的当量比为2:1~7:1。
【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质S4的清除方法,其特征在包括以下步骤:a.在乙酸乙酯溶剂中依次加入5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮、[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺后升温,乙酸乙酯与5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮、[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯和三乙胺的当量比为4.0~6.0:1:1.1~1.5:3.0~5.0;b....
【专利技术属性】
技术研发人员:贾玉涛,魏微,李志永,戚亦宁,高树华,白文举,
申请(专利权)人:河北常山生化药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:河北,13
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