苯甲酸阿格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基溴苄反应得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈；②2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈与（R）‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀；③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。本发明专利技术的第一步缩合反应选择在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行，不仅反应条件更为温和，而且收率可达90%以上。本发明专利技术的第二步缩合反应选择在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行，能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度。

Preparation of A Glenn Dean benzoate

The present invention discloses a method for preparing benzoate A Glenn Dean. The following steps are as follows: (1) the reaction of 3 methylated 6 chlorouracil with 2 cyanamide bromide was obtained, and 2 (6, 6, 3, two, two, two hydrogen, 1, 1, methyl) benzonitrile; 4 (two hydrogen) 2H pyrimidine 1 methyl) benzonitrile and (R) 3 ammonium piperidine two hydrochloride; (3) A Glenn Dean and benzoic acid are salt of benzoic acid A Glenn Dean. The first step condensation reaction of the invention is selected in the dichloromethane solvent and reflux condition, not only the reaction conditions are more mild, but the yield can be over 90%. The second step condensation reaction of the invention is selected in water or in a mixed solvent of water and toluene, which can effectively avoid the production of double substituted impurities, thus obtaining higher purity of the products.

【技术实现步骤摘要】
苯甲酸阿格列汀的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备方法。
技术介绍
苯甲酸阿格列汀的化学名称为：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，是日本武田药品工业株式会社研发的一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，已被FDA批准用于2型糖尿病的治疗，CFDA也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。目前，合成苯甲酸阿格列汀的路线主要有以下四种：（1）路线A：以6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献A1）。（2）路线B：以6-氯尿嘧啶为起始原料经五步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与取代的(R)-3-氨基哌啶进行缩合反应后，再脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献B1）。（3）路线C：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经三步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献C1～文献C5）。（4）路线D：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与取代的(R)-3-氨基哌啶进行缩合反应，接着脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献D1～文献D7）。相比于路线C，路线A多了一步甲基化反应，路线D多了一步去取代基，而路线B则同时多了一步甲基化和一步去取代基，反应步骤增多不仅使得操作繁琐，而且会影响总收率。另外，路线B、D采用的取代的(R)-3-氨基哌啶相比于路线A、C采用的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐价格较高，从而导致生产成本较高。对于路线C中的第一步缩合反应，现有技术基本都是在高沸点（100℃以上，如甲苯、N-甲基吡咯烷酮等）溶剂中、在60℃以上（主要在80℃左右）的温度下进行的，反应收率基本在85%左右。对于路线C中的第二步缩合反应，现有技术基本都是在醇类溶剂中进行的，收率基本在75%左右。由于(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐中有两个活性氨基，极易产生双取代杂质，这也就是路线B、D不惜采用价格较高的取代的(R)-3-氨基哌啶进行反应的原因，而大量试验表明：在醇类溶剂中进行上述第二步缩合反应双取代杂质很容易生成且很难通过纯化除去，导致最终产物纯度较低。文献A1：中国专利文献CN1926128A，公开日2007年3月7日。文献B1：中国专利文献CN103193762A，公开日2013年07月10日。文献C1：中国专利文献CN101360723A，公开日2009年02月04日。文献C2：中国专利文献CN103980249A，公开日2014年08月13日。文献C3：中国专利文献CN104193726A，公开日2014年12月10日。文献C4：中国专利文献CN104592195A，公开日2015年05月06日。文献C5：中国专利文献CN104803976A，公开日2015年07月29日。文献D1：中国专利文献CN102942556A，公开日2013年02月27日。文献D2：中国专利文献CN103467445A，公开日2013年12月25日。文献D3：中国专利文献CN103524483A，公开日2014年01月22日。文献D4：中国专利文献CN103819450A，公开日2014年05月28日。文献D5：中国专利文献CN105367546A，公开日2016年03月02日。文献D6：中国专利文献CN106336396A，公开日2017年01月18日。文献D7：中国专利文献CN106632242A，公开日2017年05月10日。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种反应收率较高、产物纯度较高的苯甲酸阿格列汀的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。②2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀。③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。上述步骤①是在缚酸剂的存在下进行的；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）或者三正丁胺。上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选为1∶1.1～1∶1.2，更优选为1∶1.15。上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5～1∶2.5，更优选为1∶2。申请人经过大量实验惊讶地发现：上述步骤①在二氯甲烷溶剂中、回流条件下（温度为40～45℃）进行能够明显提高该步反应收率。上述步骤②是在缚酸剂的存在下进行的；所述缚酸剂为碳酸氢钠或者碳酸钠。上述步骤②中2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选为1∶1.1～1∶1.2，更优选为1∶1.15。上述步骤②中2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与缚酸剂的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶3～1∶6，更优选为1∶4。上述步骤②的反应温度为60～70℃。申请人经过大量实验惊讶地发现：上述步骤②在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度。当选择水+甲苯混合溶剂时，水与甲苯的重量比为1∶1～1∶2。另外，在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行上述步骤②反应时间较长，而通过加入四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦能够保证该反应较快的进行。其中，四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦的加入量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈重量的0.1%～1.0%，优选为0.3%～0.7%。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的第一步缩合反应选择在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行，不仅反应条件更为温和，而且收率可达90%以上。（2）本专利技术的第二步缩合反应选择在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行，能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度，而通过加入四丁基氯化铵或者四丁基氯化膦能够保证反应较快的进行。（3）本专利技术的方法最终能够获得70%以上、最高可达78%以上的总收率，而最终产物纯度可达99.95%以上，具有明显的技术效果。具体实施方式（实施例1）本实施例的苯甲酸阿格列汀的制备方法具有以下步骤：①搅拌下向反应瓶中依次加入20.8g的二氯甲烷、3.21g的6-氯-3-甲基尿嘧啶、4.51g的2-氰基溴苄以及5.16g的DIPEA，加热升温至回流反应（40～45℃），HPLC取样中控至3-甲基-6-氯尿嘧啶消失结束反应。反应结束后，将反应体系降温至20～25℃，减压蒸除二氯甲烷，加水搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基溴苄反应得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈；②2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈与（R）‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀；③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀；其特征在于：上述步骤①是在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行的。

【技术特征摘要】
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；②2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀；③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀；其特征在于：上述步骤①是在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行的。2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：上述步骤①是在缚酸剂的存在下进行的；所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺或者三正丁胺。3.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基溴苄的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2。4.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于：上述步骤①中3-甲基-6-氯尿嘧啶与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，高永清，王永成，奚小金，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32