雷替曲塞中间体的合成方法技术

技术编号:17793670 阅读:35 留言:0更新日期:2018-04-25 17:10
本发明专利技术属于医药技术领域,特别涉及一种雷替曲塞中间体的合成方法。该方法采用2,5‑噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2);化合物(2)在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N‑甲基化试剂反应制得化合物(3);化合物(3)在碱的水溶液或有机溶剂的混合液中水解制得化合物(4);将化合物(4)和L‑谷氨酸二酯盐酸盐在缩合剂和缩合活化剂作用下于溶剂中缩合制得化合物(5);将化合物(5)在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物(6)。该方法克服了现有技术中原料不易得,价格昂贵、成本高,合成路线复杂冗长,产物不易纯化等缺陷,制备得到了高纯度的中间体。

Synthesis of retrexed intermediates

The invention belongs to the field of medicine technology, in particular to a method for synthesizing the intermediate of the retictline. The compound (2) was prepared by the rearrangement of 2,5 thiophene two formic acid compound (1), and compound (2) in the presence of phase transfer reagent, catalyst, alkali and N reagent methylation reagents (3); compounds (3) were hydrolyzed to produce compounds (4) in the aqueous solution of alkali or in the mixture of organic solvents; Compound (4) and L glutamic acid two ester hydrochloride were condensed in the solvent under the action of condensation agent and condensation activator in solvent (5), and compound (5) was reacted with deamination protection reagent to produce compound (6). The method overcomes the defects in the existing technology, which are not easy to obtain, high cost, high cost, complex and lengthy synthetic route, and the product is not easy to purify, and the high purity intermediate is prepared.

【技术实现步骤摘要】
雷替曲塞中间体的合成方法

本专利技术属于医药
,特别涉及一种雷替曲塞中间体的合成方法。
技术介绍
雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发的一种抗肿瘤药物,其化学名称为N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸盐酸盐,结构式如下所示:。文献报道的雷替曲塞的合成方法均是由N-[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与2-甲基-6-溴甲基-3,4-二氢-喹唑啉-4-酮(NBS)缩合、水解制得目标产物雷替曲塞(I)。重要中间体N-[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法主要有以下4种:(1)文献(QuinazolineAntifolateThymidylateSynthaseInhibitors:HeterocyclicBenzoylRingModificationsJ.Med.Chem.1991,34,1594-1605)和美国专利(US4992550,1991)中给出了雷替曲塞中间体的合成方法,以2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如下所示:。其缺点是用到n-BuLi,反应条件苛刻,成本高,不适合工业化生产。(2)以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如下所示:。其缺点在于原料5-硝基-2-噻吩甲酸价格昂贵,N-甲基化反应中区域选择性差,很难控制得到单一甲基化产物,而且单甲基化产物分离困难,导致产率很低。(3)以2,5-噻吩二甲酸为原料,反应式如下所示:。在此合成路线中,其缺点是氮的甲基化反应用到碘甲烷或者是硫酸二甲酯等原料,其原料不易得,且毒性较大,不适合工业化生产;在脱保护过程中,需要在三氟乙酸的强酸环境下脱去保护基,难以实现工业化生产。(4)以2-噻吩甲醛或2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如下所示:。其缺点是在制备5-硝基-2-噻吩甲酸时容易发生副反应,且不易纯化,导致该步骤收率低;氮的甲基化反应用到碘甲烷,毒性较大,不适合工业化生产,并且最后脱Boc反应造成副反应很多,收率低,物质纯化难度较大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种雷替曲塞中间体的合成方法,该方法克服了现有技术中原料不易得,价格昂贵、成本高,合成路线复杂冗长,产物不易纯化等缺陷,制备得到了高纯度的中间体。为实现上述目的,本专利技术所采用的技术方案如下所示:。其中,R1为氨基保护基,所述的氨基保护基为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基,所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基;所述的酰基类氨基保护基为对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基或苯甲酰基;所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基或苄基;R2为C1-6烷基或苄基,所述C1~C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。进一步地,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为烷氧羰基类氨基保护基;化合物(5)和化合物(6)中R2优选为C1-4烷基或苄基。更进一步地,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基,化合物(5)和化合物(6)中R2优选为甲基、乙基或苄基。具体地,本专利技术制备雷替曲塞中间体的方法包括以下步骤:步骤1、采用2,5-噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2);步骤2、化合物(2)在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得化合物(3);步骤3、化合物(3)在碱的水溶液或有机溶剂的混合液中水解制得化合物(4);步骤4、将化合物(4)和L-谷氨酸二酯盐酸盐在缩合剂和缩合活化剂作用下于溶剂中缩合制得化合物(5);步骤5、将化合物(5)在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物(6)。步骤1中,所采用的叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)或叠氮钠;所采用的醇为烷基醇、苄醇或烯丙基醇;溶剂为氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿;C2~C8的醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙基醚;吡啶或芳香烃如甲苯、苯、二甲苯、硝基苯。溶剂优选四氢呋喃。步骤1的反应温度控制在0~80℃;醇的量为化合物(1)的1.1~1.5倍当量;叠氮化合物为化合物(1)的1.0~1.5倍当量;三乙胺的量为化合物(1)的2.0~3.0倍当量。步骤2中所述的相转移试剂为鎓盐类相转移试剂,卤代烃类相转移试剂或冠醚类相转移试剂;催化剂为无水碳酸钾或无水碳酸钠;碱为氢氧化钠水溶液、粉状氢氧化钾或碳酸钾;N-甲基化试剂为碘甲烷;溶剂为C1~6烷烃、卤代烃、芳香烃或极性非质子溶剂;N-甲基化试剂与化合物(2)的摩尔比为2.5~4:1。进一步地,步骤2所述的相转移试剂优选为鎓盐类相转移试剂;步骤2所述的芳香烃为苯或甲苯,所述的极性非质子溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。更进一步地,所述的鎓盐类相转移试剂为季铵盐类相转移试剂或季磷盐类相转移试剂,所述的鎓盐类相转移试剂更优选为季铵盐类相转移试剂,所述的季铵盐类相转移试剂为四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵。步骤3中所述的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液,优选氢氧化锂水溶液;所述的有机溶剂混合液为水和乙醇混合液,水与乙醇的优化体积比为1:0.5~1:1,或为水、乙醇、丙酮混合液,水、乙醇、丙酮的优化体积比为1:1:0.1~1:1:0.5,碱的浓度为0.5~2mol/L。步骤4所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)和1-羟基苯并三氮唑(HOBT),溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺或干燥的四氢呋喃与二氯甲烷混合溶剂,其中,四氢呋喃与二氯甲烷的优化体积比0.5:1~5:1;此外还要加入一定量的碱,常用的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基,优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。步骤5中所述的脱氨基保护试剂为氢溴酸与乙酸、二氯甲烷与三氟乙酸、盐酸与甲醇、盐酸与乙酸乙酯或H2/Pd-C。和现有技术相比,本专利技术具有如下优点:1、通过本专利技术的实验方案制得雷替曲塞中间体所使用的2,5-噻吩二甲酸化合物(1)原料易得,价格便宜;2、本专利技术实验方案以2,5-噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2),该反应步骤所制得的化合物(2)收率高,纯度好,且化合物(2)易于纯化;3、本专利技术优化了雷替曲塞中间体的合成路线,避免了现有技术中苛刻的反应条件,保证了单一的N-甲基化产物;4、本专利技术合成路线简单,现有技术中制备该雷替曲塞中间体的工艺需要8步反应,而本专利技术所提供的技术方案仅需要5步,大大缩短了合成路线,节约了本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种制备雷替曲塞中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:

【技术特征摘要】
1.一种制备雷替曲塞中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:其中,R1为氨基保护基,所述的氨基保护基为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基,所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基;所述的酰基类氨基保护基为对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基或苯甲酰基;所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基或苄基;R2为C1-6烷基或苄基,所述C1~C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为烷氧羰基类氨基保护基;化合物(5)和化合物(6)中R2优选为C1-4烷基或苄基。3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基,化合物(5)和化合物(6)中R2优选为甲基、乙基或苄基。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1、采用2,5-噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2);步骤2、化合物(2)在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得化合物(3);步骤3、化合物(3)在碱的水溶液或有机溶剂的混合液中水解制得化合物(4);步骤4、将化合物(4)和L-谷氨酸二酯盐酸盐在缩合剂和缩合活化剂作用下于溶剂中缩合制得化合物(5);步骤5、将化合物(5)在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物(6)。5.如权利要求1或4所述的方法,其特征在于,步骤1中,所采用的叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)或叠氮钠;所采用的醇为烷基醇、苄醇或烯丙基醇;溶剂为氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿;C2~C8的醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙基醚;吡啶或芳香烃如甲苯、苯、二甲苯、硝基苯,溶剂优选四氢呋喃。6.如权利要求1或4所述的方法,其特征在于,步骤1的反应温度控制在0~80℃;醇的量为...

【专利技术属性】
技术研发人员:阮诗文徐丽萍于梦轩于楠
申请(专利权)人:上海鼎雅药物化学科技有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

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