The invention belongs to the field of medicine technology, in particular to a method for synthesizing the intermediate of the retictline. The compound (2) was prepared by the rearrangement of 2,5 thiophene two formic acid compound (1), and compound (2) in the presence of phase transfer reagent, catalyst, alkali and N reagent methylation reagents (3); compounds (3) were hydrolyzed to produce compounds (4) in the aqueous solution of alkali or in the mixture of organic solvents; Compound (4) and L glutamic acid two ester hydrochloride were condensed in the solvent under the action of condensation agent and condensation activator in solvent (5), and compound (5) was reacted with deamination protection reagent to produce compound (6). The method overcomes the defects in the existing technology, which are not easy to obtain, high cost, high cost, complex and lengthy synthetic route, and the product is not easy to purify, and the high purity intermediate is prepared.
【技术实现步骤摘要】
雷替曲塞中间体的合成方法
本专利技术属于医药
,特别涉及一种雷替曲塞中间体的合成方法。
技术介绍
雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发的一种抗肿瘤药物,其化学名称为N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸盐酸盐,结构式如下所示:。文献报道的雷替曲塞的合成方法均是由N-[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与2-甲基-6-溴甲基-3,4-二氢-喹唑啉-4-酮(NBS)缩合、水解制得目标产物雷替曲塞(I)。重要中间体N-[5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法主要有以下4种:(1)文献(QuinazolineAntifolateThymidylateSynthaseInhibitors:HeterocyclicBenzoylRingModificationsJ.Med.Chem.1991,34,1594-1605)和美国专利(US4992550,1991)中给出了雷替曲塞中间体的合成方法,以2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如下所示:。其缺点是用到n-BuLi,反应条件苛刻,成本高,不适合工业化生产。(2)以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料,合成路线如下所示:。其缺点在于原料5-硝基-2-噻吩甲酸价格昂贵,N-甲基化反应中区域选择性差,很难控制得到单一甲基化产物,而且单甲基化产物分离困难,导致产率很低。(3)以2,5-噻吩二甲酸为原料,反应式如下所示:。在此合成路线中,其缺点是氮的甲 ...
【技术保护点】
一种制备雷替曲塞中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:
【技术特征摘要】
1.一种制备雷替曲塞中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:其中,R1为氨基保护基,所述的氨基保护基为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基,所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基;所述的酰基类氨基保护基为对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基或苯甲酰基;所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基或苄基;R2为C1-6烷基或苄基,所述C1~C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等等。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为烷氧羰基类氨基保护基;化合物(5)和化合物(6)中R2优选为C1-4烷基或苄基。3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于,化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中R1优选为苄氧羰基或叔丁氧羰基,化合物(5)和化合物(6)中R2优选为甲基、乙基或苄基。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1、采用2,5-噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2);步骤2、化合物(2)在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得化合物(3);步骤3、化合物(3)在碱的水溶液或有机溶剂的混合液中水解制得化合物(4);步骤4、将化合物(4)和L-谷氨酸二酯盐酸盐在缩合剂和缩合活化剂作用下于溶剂中缩合制得化合物(5);步骤5、将化合物(5)在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物(6)。5.如权利要求1或4所述的方法,其特征在于,步骤1中,所采用的叠氮化合物为叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)或叠氮钠;所采用的醇为烷基醇、苄醇或烯丙基醇;溶剂为氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿;C2~C8的醚类溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙基醚;吡啶或芳香烃如甲苯、苯、二甲苯、硝基苯,溶剂优选四氢呋喃。6.如权利要求1或4所述的方法,其特征在于,步骤1的反应温度控制在0~80℃;醇的量为...
【专利技术属性】
技术研发人员:阮诗文,徐丽萍,于梦轩,于楠,
申请(专利权)人:上海鼎雅药物化学科技有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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