Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用技术

本发明专利技术公开Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用，Naamine类衍生物具体为Ⅰ‑1～Ⅰ～16所示的化合物，在每一反应过程中，参与反应的物质之间按照反应要求的摩尔比进行取料，为确保目标产物的反应进程会选择过量物质参与反应，并根据反应类型确定体系pH值，反应温度和时间，在进行制备之后进行提纯分离或者干燥，本发明专利技术的Naamine类衍生物表现出很好的治疗植物病毒和病菌病活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。

Derivatives of Naamine and their preparation methods and their application in the treatment of plant viruses and pathogens

The present invention discloses Naamine derivatives and their preparation methods and applications in the treatment of plant viruses and pathogens. The Naamine derivatives are specific compounds shown in I 1 to 16, and in each reaction, the material involved in the reaction is reclaimed according to the molar ratio required by the reaction to ensure the reaction of the target product. The process selects the excess substance to participate in the reaction, and determines the system pH value according to the reaction type, reaction temperature and time, and purify, separate or dry after preparation. The Naamine derivatives of this invention show good treatment of plant virus and germs, and can inhibit tobacco mosaic virus (TMV) and cucumbers well. Wilt, peanut brown spot, apple rash, wheat grain blight, small corn spot, watermelon anthrax, rice evil seedling, tomato early pestilence, wheat scab, potato late pestilence, Phytophthora capsici, sclerotium of rape, grey mould of cucumber and rice sheath blight.

【技术实现步骤摘要】
Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用
本专利技术涉及Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用，属于农业防护

技术介绍
植物病毒素有“植物癌症”之称,目前已知约有1000多种，分布广泛，农业生产中病毒病是仅次于真菌病害的第二大类植物病害。一种植物病毒可侵染多种植物，而同种植物又可以被多种病毒侵染。当植物病毒侵染寄主后，植物代谢异常，出现植物的叶片黄化，褪绿，皱缩，卷曲；植株矮化，坏死；果实减少或畸形，从而降低农作物的产量和品质。在病害流行期间，甚至对感病作物造成毁灭性的灾害。据统计，全世界每年因植物病毒病造成的直接损失达200亿美元以上，我国重要的经济作物如：蔬菜、花卉以及烟草，每年因植物病毒病造成的直接损失达10亿美元以上。我国主要的蔬菜病毒病有：黄瓜花叶病毒病、芜菁花叶病毒病、辣(甜)椒病毒病、甜瓜花叶病毒病、西瓜花叶病毒病、菜豆花叶病毒病。因受这些病毒的危害造成减产减收甚至绝收的现象普遍发生。水稻病毒病是一类系统性侵染病害，在我国发生的就有11种，近年经常遇到的主要是水稻矮缩病，水稻条纹叶枯病和水稻东格鲁病。中国稻区广阔，稻病广泛流行，病害严重时仅一个省就有数十万吨损失。玉米病毒病主要有玉米矮花叶病、玉米粗缩病和玉米条纹病，大多数玉米产区都是混合发病，病害发病率高，主要依靠昆虫传播，防控困难，是国内外玉米产区较难防治的病害之一。烟草花叶病毒(简称:TMV)是发现最早，研究最为深入的植物病毒，而且作为模型系统研究已有110多年，评选为十大植物病毒之首。它是一种单链RNA病毒，可浸染38个科268种植物，能使受感染植物的叶片看来斑驳污损，因此得名。TMV在无菌条件下致病力可达数年，在干燥的病组织内可存活30年以上。该病毒有不同株系，我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑株系4个株系。植株感染病毒后，幼嫩叶片侧脉及支脉组织呈半透明状，叶脉两侧叶肉组织渐呈淡绿色，病毒在叶片组织内大量增殖，使部分叶肉细胞增大或增多，出现叶片薄厚不匀，颜色黄绿相间，呈花叶状，发病后期花叶斑驳程度加大，并出现大面积深褐色坏死斑，中下部老叶尤甚，发病重的叶片皱缩、畸形、扭曲。早期发病的植株节间缩短，严重矮化，生长缓慢，不能正常开花结实并易脱落。据统计，全世界每年仅烟草花叶病毒病一项危害造成的经济损失就高达一亿多美元。一般年份发病率约为25％，严重的达50％以上。由于植物本身没有动物那样完善的免疫系统，而病毒个体十分微小，病毒病原诊断鉴定的难度较大，再加上植物病毒病具有间歇性的暴发流行和无明显的周期性特征，因此植物病毒病的防治比较困难，一直是植物病害及病毒学研究的热点和难点。已发现的抗植物病毒药剂主要有：苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A(有效成分为盐酸吗啉双胍和醋酸铜)、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素(几丁寡糖，学名为β-1，4-寡聚葡萄糖胺)。而现有的这些抗植物病毒剂中实用化品种并不多，而且防治效果差，一般低于60％，质量控制较为困难，长期使用都存在一定的环境风险。因此，开发以天然植物活性物质为有效成分的高效、低毒的绿色抗植物病毒农药新品种意义非常重大。海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(JAntibiot(Tokyo),1994,47,1425–1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(Chem.Rev.2015,115,9655-9706)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。自1987年，以色列特拉维夫大学Kashman课题组首次从红海海绵Leucettachaqosensis中分离得到2-氨基咪唑生物碱NaamineA和NaamidineA(TetrahedronLett.1982,87,3003-3006.)以来，大量该类生物碱被分离报道。由于Naamine类生物碱天然含量较低，且合成较为困难，生物活性研究还不够深入，主要集中在抗癌活性方面，在抗人体病毒和病菌方面的研究还处于初级阶段，并且在抗植物病毒和病菌中的应用还没有报道，并且人体病毒病菌和植物病毒病菌有很大的区别，绝大多数情况下二者互不传染。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用，本专利的Naamine类衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性。Naamine类衍生物具有化学式I所示的结构，具体为Ⅰ-1～Ⅰ～16所示的化合物，通式中R1-R4，n和X所指内容如Ⅰ-1～Ⅰ～16结构所示。本专利技术的Naamine类衍生物I表现出很好的治疗植物病毒和病菌病活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。上述化合物采用如下不同方法进行制备(在每一反应过程中，参与反应的物质之间按照反应要求的摩尔比进行取料，为确保目标产物的反应进程会选择过量物质参与反应，并根据反应类型确定体系pH值，反应温度和时间，在进行制备之后进行提纯分离或者干燥，具体详见实施例记载)：1.化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2，Ⅰ-4和8按照下述方法制备：首先取代氨基酸1a—1d与Boc酸酐反应得物质2a—2d，与苄溴反应保护羟基得3a—3d，甲基化得4a—4d，缩合得5a—5d，再与格式试剂反应得6a—6d，脱保护得7a—7d，最后经氰胺关环得化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2，Ⅰ-4和8，如下式所示：2.化合物Ⅰ-3，Ⅰ-14，NaamineA及NaamidineA按照下述方法制备：将化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2和8经钯碳氢气还原得化合物9，Ⅰ-3和NaamineA；甲基脲与草酰氯反应得关环产物10，与双三甲基硅基乙酰胺反应得11，再与化合物9和NaamineA反应得化合物Ⅰ-14和NaamidineA，如下式所示：3.化合物Ⅰ-5～Ⅰ-8(Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8)按照下述步骤进行制备：将化合物8经酰化得化合物12，盐酸条件下脱除一个酰基得化合物13，钯碳条件下脱苄基得化合物Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8，如下式所示：4.化合物Ⅰ-9和Ⅰ-10按照下述方法制备：化合物naamineA与相应的醛反应得化合物14，使用硼氢化钠进行还原得到化合物Ⅰ-9和Ⅰ-10，如下式所示：5.化合物Ⅰ-11和Ⅰ-12按照下述方法制备：化合物naamineA与相应的酸反应得化合物Ⅰ-11和Ⅰ-12，如下式所示：6.化合物Ⅰ-13按照下述方法制备：化合物naamineA与碘甲烷反应得化合物15，再进行水解后得到化合物Ⅰ-13，如下式所示：7.化合物Ⅰ-15和Ⅰ-16按照下述方本文档来自技高网...

【技术保护点】
Naamine类衍生物，其特征在于，具有化学式I所示的结构，具体为Ⅰ‑1～Ⅰ～16所示的化合物，通式中R

【技术特征摘要】
1.Naamine类衍生物，其特征在于，具有化学式I所示的结构，具体为Ⅰ-1～Ⅰ～16所示的化合物，通式中R1-R4，n和X所指内容如Ⅰ-1～Ⅰ～16结构所示。2.如权利要求1所述的Naamine类衍生物在治疗植物病毒中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，植物病毒为烟草花叶病毒。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，Naamine类衍生物处理剂量为100—500μg/mL。5.如权利要求1所述的Naamine类衍生物在治疗植物病菌中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，植物病菌为黄瓜枯萎，花生褐斑，苹果轮纹，小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽，水稻恶苗，番茄早疫，小麦赤霉，马铃薯晚疫，辣椒疫霉，油菜菌核，黄瓜灰霉，水稻纹枯14种植物病菌。7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，Naamine类衍生物处理剂量为50—200μg/mL。8.Naamine类衍生物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ-1～Ⅰ～16采用如下不同方法进行制备：(1)化合物Ⅰ-1，Ⅰ-2，Ⅰ-4和8按照下述方法制备：首先取代氨基酸1a—1d与Boc酸酐反应得物质2a—2d，与苄溴反应保护羟基得3a—3d，甲基化得4a—4d，缩合得5a—5d，再与格式试剂反应得6a—6d，脱保护得7a—7d，最后经氰胺关环得化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兹稳，汪清民，刘玉秀，郭朋滨，
申请(专利权)人：天津师范大学，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12