氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法，通过酯化、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解、酰胺化及脱保护等反应制备得到目标产物。本发明专利技术还提供了该氰基烯酮类三环二萜类似物在抗肿瘤方面的应用，本发明专利技术氰基烯酮类三环二萜类似物能有效抑制耐药性乳腺癌细胞的增殖、迁移、诱导癌细胞凋亡，并影响细胞周期，为抗耐药性乳腺癌方面的研究提供有益参考，具有良好的应用前景。

Cyano ketene tricyclic two terpene analogues and their preparation methods and their application in breast cancer resistant to drug resistance

The present invention discloses a kind of cyanenketone like tricyclic two terpenoid analogues and their preparation methods, which are prepared by esterification, IBX oxidation, Aldol condensation, ring forming, ring opening, DDQ dehydrogenation, hydrolysis, amidation and deprotection. The invention also provides the application of the cyanenketone tricyclic two terpenoid analogues in the anti-tumor application. The cyanenketone tricyclic two terpenoid analogues can effectively inhibit the proliferation, migration, induced apoptosis of the cancer cell, and affect the cell cycle of the drug resistant breast cancer cells, and provide useful reference for the research of anti drug resistant breast cancer. The examination has a good prospect of application.

【技术实现步骤摘要】
氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用
本专利技术属于医药及其制备和应用
，具体涉及一种氰基烯酮类三环二萜类似物及其制备方法和在抗耐药性乳腺癌中的应用。
技术介绍
乳腺癌是发生在乳腺上皮组织中的一种恶性肿瘤，是全球女性最常见的肿瘤，也是导致全球女性死亡的第二大原因，是女性中诊断最多的癌症，严重危害女性健康。根据美国2017年《临床肿瘤杂志CancerStatistics,2017》最新报道，在美国乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中排名第一，致死率排名第二。2014复旦医学院新发表在《柳叶刀》上的数据显示，自二十世纪九十年代以来，中国女性乳腺癌发病率以两倍的趋势增加，特别是发达城市。上海和北京在世界上作为生育率很低的城市，其发病率也是居高不下。根据美国2015年《临床肿瘤杂志——CancerStatisticsinChina，2015》报道，在中国，乳腺癌的发病率占所有女性恶性肿瘤的15％，致死率占6.9％。近年来，乳腺癌的临床治疗方法已经发展成一个综合治疗，包括手术治疗、化疗、放疗以及内分泌治疗等。根据乳腺癌发展的不同阶段采用不同的治疗手段。针对原位癌(癌细胞未转移)，采取手术切除，伴随着辅助化疗。针对癌细胞发生转移的乳腺癌，主要采用放疗和化疗。临床上使用的化疗药物主要有阿霉素、甲氨喋呤、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等，采用联合用药来治疗不同阶段的乳腺癌可以获得更佳的治疗效果。广谱化疗药物，如阿霉素和紫杉醇，在治疗初期往往呈现较好的疗效。然而长期接触过程中，药物的累积效应及药物相互作用往往会带来严重的不良后果，如毒副作用和肿瘤耐药的产生。近十几年来，乳腺癌耐药的产生机制一直是医药领域的研究热点。目前的研究结果发现，耐药产生的原因十分复杂，包括药物的吸收降低、药物外排增强以及药物活化受阻等。乳腺癌细胞产生耐药性是导致治疗失败的重要原因，因此，设计合成新型的抗乳腺癌药物刻不容缓。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有氰基烯酮结构的三环二萜类似物，其结构如式(I)所示：其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺等。其中，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺等。优选地，所述烷基胺为正丙基胺异丙基胺进一步优选地，所述烷基胺为异丙基胺其中，所述取代苯并杂环胺的取代基选自：甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑不同氨基取代位的苯并噻唑2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚等。其中，所述取代芳香杂环胺的取代基选自：甲基、硝基、氨基等中的一种或几种；所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑等。其中，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉等。本专利技术还提出了一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，以式(Q1)所示的三环二萜衍生物为起始原料，经酯化反应、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解，得到化合物Q8；所述制备方法如路线(1)所示：路线(1)具体地，所述方法包含以下步骤：(1)酯化反应将化合物Q1溶于有机溶剂中，加入酯化反应所用的试剂，加热回流，得到化合物Q2。步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇。步骤(1)中，所述酯化反应所用的试剂为浓硫酸、对甲苯磺酸等中任意的一种或多种；优选地，为浓硫酸。步骤(1)中，所述酯化反应所用的试剂的作用为促进酯化反应。步骤(1)中，所述化合物Q1与酯化反应所用的试剂的摩尔比为1：(0.5～2)；优选地，为1：1。步骤(1)中，所述酯化反应的温度为25-70℃；优选地，为70℃。步骤(1)中，所述酯化反应的时间为2-12h；优选地，为2h。(2)IBX氧化反应将化合物Q2溶于有机溶剂中，加入氧化反应的试剂，进行IBX氧化反应，得到化合物Q3。步骤(2)中，所述有机溶剂选自DMSO、甲苯、四氢呋喃等中任意的一种或多种；优选地，为DMSO。步骤(2)中，所述IBX氧化反应的试剂为IBX、DDQ、PCC等中任意的一种或多种；优选地，为IBX。步骤(2)中，所述IBX氧化反应的试剂的作用为氧化羟基。步骤(2)中，所述化合物Q2与氧化反应的试剂的摩尔比为1：(1～3)；优选地，为1：1.5。步骤(2)中，所述氧化反应的温度为20-35℃；优选地，为25℃。步骤(2)中，所述氧化反应的时间为7-10h；优选地，为8h。(3)Aldol缩合反应将化合物Q3溶于有机溶剂中，加入缩合反应所用的试剂，进行Aldol缩合反应，得到产物Q4。在一具体实施方式中，步骤(3)包括：化合物Q3与甲酸乙酯，N2置换后，0℃下搅拌10分钟，分三批投入氢化钠，室温搅拌1小时，得到化合物Q4。步骤(3)中，所述有机溶剂选自THF、二氯甲烷、甲酸乙酯等中任意的一种或多种；优选地，为甲酸乙酯。步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂为碱性试剂，优选为氢化钠NaH。步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂的作用为取代化合物Q3的A环羰基α位的氢为醛基。步骤(3)中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。步骤(3)中，所述缩合反应所用的试剂优选分三批加入。步骤(3)中，所述化合物Q3与缩合反应所用的试剂的摩尔比为1：(3～8)；优选地，为1：5。步骤(3)中，所述加入缩合反应所用的试剂的温度为-5-0℃；优选地，为0℃。步骤(3)中，所述缩合反应的反应温度为10-30℃；优选地，为25℃反应。步骤(3)中，所述缩合反应的时间为0.5-1.5h；优选地，为1h。在一个具体实施方式中，所述化合物Q4的制备过程为：将Q3加入到60mL甲酸乙酯中，N2置换，0℃下搅拌10分钟后，分三批投入碱性试剂氢化钠(4.96g，124mmol)后，室温搅拌1小时。TLC检测原料反应完全后，0℃下缓慢滴加20mL水淬灭反应，用EA(50mL×3)萃取水相，合并有机相。有机相依次用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，经减压浓缩后硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)得到化合物Q4。(4)成环反应将化合物Q4溶于有机溶剂中，加入成环反应所用的试剂，加热进行成环反应，得到化合物Q5。步骤(4)中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇等中任意的一种或多种；优选地，为乙醇。步骤(4)中，所述成环反应所用的试剂优选为盐酸羟胺。步骤(4)中，所述成环反应所用的试剂的作用为将化合物Q4羰基α位醛基与羰基成环反应。步骤(4)中，所述化合物Q4与成环反应所用的试剂的摩尔比为1：(4～7)；优选地，为1：5。步骤(4)中，所述成环反应的温度为70-90℃；优选地，为75℃。步骤(4)中，所述成环反应的时间为3-6h；优选地，为4h。(5)开环反应将化合物Q5溶于有机溶剂中，加入开环反应所用的试剂，进行开环反应，得到化合物Q6。步骤(5)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醚等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇：乙醚＝1：1。步骤(5)中，所述开环反应所用的试剂为碱性试剂，为叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠等中任意的一种或多种；优选地，为甲醇钠。步骤(5)中，所述开环反应所用的试剂的作用为促进开环。步骤(5)中，所述化合物Q5与开环反应所用的试剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺。2.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正丙胺叔丁基胺3.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述取代苯并杂环胺包括不同氨基取代位的喹啉不同氨基取代位的苯并吡唑不同氨基取代位的苯并噻唑2-氨基-4-甲基苯并噻唑不同氨基取代位的吲哚4.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述取代芳香杂环胺包括甲基取代的氨基噻唑硝基取代的氨基噻唑5.如权利要求1所述的氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，所述饱和杂环胺包括吡咯烷哌啶吗啉6.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式Q26所示：7.一种氰基烯酮类三环二萜类似物，其特征在于，其结构如式Q27所示：8.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以式(Q1)所示的三环二萜衍生物为起始原料，经酯化、IBX氧化、Aldol缩合、成环、开环、DDQ脱氢、水解，得到化合物Q8；所述制备方法如路线(1)所示：9.一种氰基烯酮类三环二萜类似物的制备方法，其特征在于，以化合物Q8为起始原料，在有机溶剂中，在EDCI、HOBt、DMAP催化下，与相应的胺进行缩合反应，得到如式(I)所示的氰基烯酮类三环二萜类似物；所述制备方法如路线(2)所示：其中，所述胺包括：其中，R选自羟基，烷基胺，取代苯并杂环胺，取代芳香杂环胺，饱和杂环胺；其中，所述烷基胺包括正丙基胺异丙基胺正丁基胺N-仲丁基正...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，易正芳，王李婷，邢雅静，郝运，杨连芳，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31