一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法，拆分工艺包括如下步骤：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬加入有机溶剂加热溶解，滴加R‑甲基苄胺有机溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液保温条件下，搅拌1‑3h；(3)搅拌结束后，慢慢冷却，过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即拆分得到的S‑布洛芬粗品。本发明专利技术拆分步骤简单，缩短了混旋布洛芬的拆分时间，降低了混旋布洛芬拆分的成本，易实现产业化。

A ibuprofen resolution process and a purification method based on the resolution process

The present invention discloses a separation process of ibuprofen and a purification method based on the separation process. The separation process includes the following steps: (1) in the condition of constant pressure and condensation, the mixed spin ibuprofen is heated and dissolved in organic solvent, and the organic solution of R methyl benzamine is added to form suspension liquid; (2) the heat preservation of the suspension obtained by step (1) Under the condition, stirring 1 3H; (3) after mixing, slowly cooling, filtering the insoluble salt, concentrating the filtrate, and getting the white solid, that is, the disassembled S coarse ibuprofen. The invention has simple separation steps, shortens the resolution time of ibuprofen, reduces the cost of the separation of ibuprofen, and is easy to realize industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法。
技术介绍
布洛芬属于非甾体抗炎镇痛药,具有镇痛、退热等作用,可以缓解风湿性关节炎和骨关节炎等。长期以来，在国际市场上一直以外消旋形式销售(两种对映体R和S的等量混合物)。临床研究显示，布洛芬的药理活性主要是由(S)-布洛芬产生的,(S)-布洛芬的药活性是(R)-布洛芬的160倍；(R)-布洛芬不仅活性低,而且有毒副作用。由于(S)-布洛芬为具有药代活性的单一对映体,所以使用低于外消旋布洛芬剂量的(S)-布洛芬可产生同等甚至较强程度的药理作用，即使少于1/2剂量也能产生一定程度的药理作用。(S)-布洛芬在临床使用中药剂量降低,不仅降低诱发潜在毒性的可能性,而且对制备大剂量制剂(如缓释剂、控释剂等)更为有利。同时，(S)-布洛芬进入体内后不需要转化过程,容易迅速获得足够高的血药浓度,具有起效快、作用强等特点。另外,(S)-布洛芬还具有不干扰体内脂肪组织生物合成,排除诱发高敏性反应的可能等优点。(S)-布洛芬的制备方法主要有三种:不对称合成法、生物酶催化法和化学拆分法,而不对称合成法和生物酶催化法，涉及化学物种多、催化剂和生物酶价格昂贵及处理过程十分复杂等缺陷，不利于实现工业化。化学拆分法制备S-布洛芬具有工艺简便、原料易得、易于工业化等优点,目前仍然是国内外应用最为广泛的方法。因此，研究消旋布洛芬的拆分过程具有重要意义。化学拆分法通常是将手性拆分剂与混和对映体中的一种对映体反应，形成非对映体盐，然后利用非对映体盐与未反应的另一对映体的物理性质差别，将两者分开，再将得到的非对映体盐水解，得到所要的对映体产物。目前混旋布洛芬的拆分就是采用手性拆分剂方法。已报道的拆分剂有：D-葡辛胺(US361767),(S)-甲基苄胺(WO9315039)，(S)-赖氨酸(WO9412481)，(S)-2-丁二醇(US434360)等。尽管所用拆分剂不同，但这些文献报道的方法有一共同点，都是将手性拆分剂与(S)-布洛芬形成非对映体盐沉淀出来。以拆分剂(S)-甲基苄胺为例，拆分过程见图1。这种拆分方法有两个必不可少的步骤，一、生成非对映体盐沉淀，即(S)-布洛芬·(S)-甲基苄胺，然后除去游离的(R)-布洛芬；二、将得到的(S)-布洛芬·(S)-甲基苄胺盐酸化水解，游离出(S)-布洛芬。然后结晶纯化，得到(S)-布洛芬精品。以上工艺较为复杂、也提高了生产成本，因此，开发一种新的布洛芬拆分、纯化方法，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本专利技术得以完成的动力所在和基础。
技术实现思路
为了克服上述所指出的现有技术的缺陷，本专利技术人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法，以降低生产成本、简化工艺的技术问题。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：第一方面，本专利技术提供了一种布洛芬拆分工艺，包括如下步骤：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬加入有机溶剂加热溶解，滴加R-甲基苄胺有机溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液保温条件下，搅拌1-3h；(3)搅拌结束后，慢慢冷却，过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即拆分得到的S-布洛芬粗品。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的一种，所述有机溶剂与混旋布洛芬的投料比例为3ml/g-20ml/g。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺和混旋布洛芬的投料比为0.55:1至0.75:1，其中R-甲基苄胺和混旋布洛芬均以摩尔计。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺有机溶液采用R-甲基苄胺乙醇溶液或R-甲基苄胺异丙醇溶液。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺乙醇溶液中R-甲基苄胺与乙醇的投料比为1:2.5-3.5，其中R-甲基苄胺以g计，乙醇以ml计。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺异丙醇溶液中R-甲基苄胺与异丙醇的投料比为1:2.5-3.5，其中R-甲基苄胺以g计，异丙醇以ml计。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，步骤具体为：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬和有机溶剂加入到置有恒压漏斗和冷凝管的反应瓶中，溶解后加热至55-100℃，滴加R-甲基苄胺乙醇溶液、R-甲基苄胺异丙醇溶液或R-甲基苄胺甲基叔丁基醚溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液在保持步骤(1)温度的条件下，搅拌1-3h；(3)搅拌结束后，以2-10℃/hr的降温速率慢慢冷却至0-25℃，布氏漏斗过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即为S-布洛芬粗品。第二方面，本专利技术提供了纯化方法，基于上述布洛芬拆分工艺得到的(S)-布洛芬粗品进行，包括如下步骤：(1)将(S)-布洛芬粗品溶解到有机溶剂中，加热至60℃后，搅拌下滴加NaOH水溶液，然后自然降温析晶，过滤，滤饼经有机溶剂洗涤、旋蒸、真空干燥得到白色固体产物；(2)用水将步骤(1)中得到白色固体产物溶解，盐酸溶液调pH2-4，产生的固体过滤、水洗、干燥；(3)将步骤(2)得到的固体中加入混合溶剂，加热到60-100℃，搅拌溶解后慢慢降温；(4)在25℃时，加入S-布洛芬晶种，继续降温至0℃，搅拌2小时使析晶完全；(5)将步骤(4)得到的晶体过滤，滤饼用混合溶剂淋洗后，35-50℃真空干燥，得S-布洛芬纯品。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃的一种。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，步骤(1)中所述NaOH和S-布洛芬粗品的投料比为投料比为0.9-1:1，其中NaOH和S-布洛芬均以摩尔计。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，步骤(3)中所述混合溶剂为水和乙醇的混合物，其投料比为1:1-2，其中水和乙醇均按ml计。本专利技术中，作为一种优选的技术方案，步骤(3)中降温速率为2℃/h，搅拌速率为60r/min。完整的来讲，利用本专利技术提供的方法，由混旋布洛芬得到纯品S-布洛芬的步骤如下：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬和有机溶剂加入到置有恒压漏斗和冷凝管的反应瓶中，加热至55-100℃溶解，滴加R-甲基苄胺乙醇溶液、R-甲基苄胺异丙醇溶液或R-甲基苄胺甲基叔丁基醚溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液在保持步骤(1)温度的条件下，搅拌1-3h；(3)搅拌结束后，以2-10℃/hr的降温速率慢慢冷却至0-25℃，布氏漏斗过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即为S-布洛芬粗品。(4)将(S)-布洛芬粗品溶解到有机溶剂中，加热至60℃后，搅拌下加入NaOH水溶液，然后自然降温析晶，过滤，滤饼经有机溶剂洗涤、旋蒸、真空干燥得到白色固体产物；(5)用水将步骤(4)中得到白色固体产物溶解，盐酸溶液调pH2-4，产生的固体过滤、水洗、干燥；(6)将步骤(5)得到的固体中加入混合溶剂，加热到60-100℃，搅拌溶解后慢慢降温；(7)在25℃时，加入S-布洛芬晶种，继续降温至0℃，搅拌2小时使析晶完本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：包括如下步骤：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬加入有机溶剂加热溶解，滴加R‑甲基苄胺有机溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液保温条件下，搅拌1‑3h；(3)搅拌结束后，慢慢冷却，过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即拆分得到的S‑布洛芬粗品。

【技术特征摘要】
1.一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：包括如下步骤：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬加入有机溶剂加热溶解，滴加R-甲基苄胺有机溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液保温条件下，搅拌1-3h；(3)搅拌结束后，慢慢冷却，过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即拆分得到的S-布洛芬粗品。2.如权利要求1所述的一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苯、甲苯和甲基叔丁基醚的一种，所述有机溶剂与混旋布洛芬的投料比例为3ml/g-20ml/g。3.如权利要求1所述的一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：所述R-甲基苄胺和混旋布洛芬的投料比为0.55:1至0.75:1，其中R-甲基苄胺和混旋布洛芬均以摩尔计。4.如权利要求1所述的一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：所述R-甲基苄胺有机溶液采用R-甲基苄胺乙醇溶液、R-甲基苄胺异丙醇或R-甲基苄胺甲基叔丁基醚溶液。5.如权利要求1所述的一种布洛芬拆分工艺，其特征在于：步骤具体为：(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬和有机溶剂加入到置有恒压漏斗和冷凝管的反应瓶中，加热至55-100℃溶解，滴加R-甲基苄胺乙醇溶液或R-甲基苄胺异丙醇溶液，形成悬浮液；(2)将步骤(1)得到的悬浊液在保持步骤(1)温度的条件下，搅拌1-3h；(3)搅拌结束后，以6-10℃/hr的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨泓，刘丽华，窦春水，刘增花，朱伟伟，
申请(专利权)人：潍坊新益制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37