一种重要中间体2,4-二氟苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,4‑二氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将2,4‑二硝基甲苯与水混合后，将制得的TS‑1分子筛加入其中混合均匀，控制温度在40‑60℃，在搅拌条件下滴加H2O2，滴加完成后持续反应30‑45min，过滤后，减压蒸馏，用乙醇重结晶，制得2,4‑二硝基苯甲酸；将2,4‑二硝基苯甲酸与TMSO混合后，加热至温度为110‑120℃加入氟化钠，搅拌回流反应8‑12h后，冷却至室温，减压蒸馏去除TMSO，之后利用水蒸气进行蒸馏，收集馏分后，静置24‑48h后，去除上层物质，将下层油装物冷却结晶后，进行重结晶，制得2,4‑二氟苯甲酸。本发明专利技术的制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高并具有较高的收率。

Preparation of an important intermediate 2,4- two fluorobenzoic acid

The invention discloses a preparation method of 2,4 two fluorobenzoic acid, including the following steps: after mixing the 2,4 two nitrotoluene with water, the obtained TS sieve 1 molecular sieve is added to the mixture evenly, the control temperature is 40 and 60 centigrade, the H2O2 is dripped under the stirring condition, and the continuous reaction after the drop is completed, and the filter is filtered and decompressed. After distillation, 2,4 two Nitrobenzoic Acid was prepared by recrystallization with ethanol; after mixing 2,4 and TMSO with two Nitrobenzoic Acid and TMSO, the temperature was heated to 120, and sodium fluoride was added. After stirring reflux reaction of 8 12h, it was cooled to room temperature, and TMSO was removed by vacuum distillation. Then steam was distilled and distillates were collected, and after the distillates were collected, 24 48h 48h was set. After removing the upper material, the lower layer oil is cooled and crystallized and recrystallized to produce 2,4 - two fluorobenzoic acid. The preparation method of the invention has the advantages of simple operation, mild conditions, less by-products, high purity and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种重要中间体2,4-二氟苯甲酸的制备方法
本专利技术涉及化工中间体领域，特别是涉及一种重要中间体2,4-二氟苯甲酸的制备方法。
技术介绍
近年来含氟药物受到了广泛的关注，由于氟原子和氢原子的原子半径相近，大小相似，当分子中的氢原子被氟原子取代后并不会引起该分子立体构型的显著变化，但是由于氟原子具有很大的电负性，当氟原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子性质发生较大变化。C-F键的键能要比C-H键的键能大很过，能够明显的增加氟取代化合物的稳定性，从分子学水平看，这样改变通常会引起分子亲脂性的变化和目标作用静电结构的变化以及对一些代谢途径的抑制作用。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无机药物相比具有更好的生物穿透性，具有更优良的与目标器官作用的选择性，通常会降低使用剂量。因此氟被广泛应用于合成具有特殊疗效的含氟医药品的制备。含氟化合物对环境的污染小，用量较少，药效高，毒性低，并具有代谢能力强和副作用小等特点，所以含氟药物以及中间体的发展非常迅速，收到广泛的关注。2,4-二氟苯甲酸是一种重要的药物、农药中间体，同时也可以用于液晶材料，具有价值高、市场前景好等优点。2,4-二氟苯甲酸在医药合成中主要应用于合成真菌药物氟康唑、伏立康唑等，以及药物中间体3,5-二氟苯胺等；在农药方面主要用于合成氟水杨酸等。2,4-二氟苯甲酸一般以间二硝基甲苯为起始原料，经过还原、重氮化、氟代、酰化、再氧化来完成。但是此方法反应步骤较多，反应时间长，并且重氮化反应操作难度较大，需要进行低温控制。根据现有的研究报道，2,4-二氟苯甲酸的合成方法有以下几种：(1)以邻硝基甲苯为原料，经错硝化、氧化再氟代合成2,4-二氟苯甲酸；(2)以2,4-二硝基甲苯还原，再经过重氮化、氧化后，制备2,4-二氟苯甲酸；(3)以2,4-二硝基甲苯为原料，先将其氧化再进行氟代制备2,4-二氟苯甲酸等方法。但是以上方法均存在不足之处，研发一种操作安全，产率较高的2,4-二氟苯甲酸制备方法具有重要的意义。中国专利CN201610114612.2提供了一种医药中间体2，4-二氟苯甲酸的合成方法，将2，4-二硝基甲苯中加入1.1-1.3倍质量的蒸馏水，加热搅拌，升温至60-70℃后添加过氧化氢和二氧化锰，恒温搅拌反应1.5-2.5h，趁热过滤后收集滤液；将硫酸溶液、盐酸溶液及硝酸溶液混合得到的混合酸溶液，用混合酸溶液调节滤液pH值至2-3，收集滤渣后洗涤、重结晶、干燥得到2，4-二氟苯甲酸。该专利技术方法优化了传统工艺，采用过氧化氢为氧化剂，同时添加二氧化锰催化反应，提高反应效率；在酸析过程中采用混合酸提高酸析效率，降低工艺废液的产生，提高工艺的生态效益，利于工艺的工业化生产及推广。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高并具有较高的收率。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将正硅酸乙酯与三乙胺混合后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液混合均匀后制得溶胶；(2)在超声条件下将硅溶胶与四丙基氢氧化铵水溶液混合均匀后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液，持续超声搅拌1-2h后，将其置于70-90℃条件下晶化24h后，将其加入步骤1制备的溶胶中，在120-140℃条件下反应54h后，冷却至室温，将产物进行过滤后，经洗涤、干燥、焙烧制得TS-1分子筛；(3)将2,4-二硝基甲苯与水混合后，将制得的TS-1分子筛加入其中混合均匀，控制温度在40-60℃，在搅拌条件下滴加H2O2，滴加完成后持续反应30-45min，过滤后，减压蒸馏，用乙醇重结晶，制得2,4-二硝基苯甲酸；(4)将2,4-二硝基苯甲酸与TMSO混合后，加热至温度为110-120℃加入氟化钠，搅拌回流反应8-12h后，冷却至室温，减压蒸馏去除TMSO，之后利用水蒸气进行蒸馏，收集馏分后，静置24-48h后，去除上层物质，将下层油装物冷却结晶后，进行重结晶，制得2,4-二氟苯甲酸。优选的，所述步骤(1)中正硅酸乙酯、三乙胺、钛酸四丁酯的使用摩尔比为40:3:1。优选的，所述步骤(1)和步骤(2)中钛酸四丁酯的乙醇溶液中钛酸四丁酯的摩尔浓度为6-9mol/L。优选的，所述步骤(2)中硅溶胶、四丙基氢氧化铵、钛酸四丁酯50:5:1。优选的，所述步骤(3)中2,4-二硝基甲苯与TS-1分子筛的质量比为3:2。优选的，所述步骤(3)中2,4-二硝基甲苯与H2O2的使用摩尔比为1:1.8-2。优选的，所述步骤(4)中2,4-二硝基苯甲酸与氟化钠的摩尔比为1:2.3-2.7。本专利技术具有以下有益效果，采用TS-1分子筛对2,4-二硝基甲苯进行氧化反应，将甲基氧化成为羧基，利用TS-1分子筛中的钛进行氧化催化，不易产生副产物，制备得到的2,4-二硝基苯甲酸易于分离。催化剂易于从反应体系中分离回收，可以用于二次使用。制备的TS-1分子筛具有较高的孔径比，孔径均匀，易于与反应物接触，具有较高的催化活性，催化反应效率高。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将正硅酸乙酯与三乙胺混合后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液混合均匀后制得溶胶；(2)在超声条件下将硅溶胶与四丙基氢氧化铵水溶液混合均匀后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液，持续超声搅拌1h后，将其置于70℃条件下晶化24h后，将其加入步骤1制备的溶胶中，在120℃条件下反应54h后，冷却至室温，将产物进行过滤后，经洗涤、干燥、焙烧制得TS-1分子筛；(3)将2,4-二硝基甲苯与水混合后，将制得的TS-1分子筛加入其中混合均匀，控制温度在40℃，在搅拌条件下滴加H2O2，滴加完成后持续反应30min，过滤后，减压蒸馏，用乙醇重结晶，制得2,4-二硝基苯甲酸；(4)将2,4-二硝基苯甲酸与TMSO混合后，加热至温度为110℃加入氟化钠，搅拌回流反应8h后，冷却至室温，减压蒸馏去除TMSO，之后利用水蒸气进行蒸馏，收集馏分后，静置24h后，去除上层物质，将下层油装物冷却结晶后，进行重结晶，制得2,4-二氟苯甲酸。步骤(1)中正硅酸乙酯、三乙胺、钛酸四丁酯的使用摩尔比为40:3:1；步骤(2)中硅溶胶、四丙基氢氧化铵、钛酸四丁酯50:5:1；步骤(1)和步骤(2)中钛酸四丁酯的乙醇溶液中钛酸四丁酯的摩尔浓度为6mol/L。步骤(3)中2,4-二硝基甲苯与TS-1分子筛的质量比为3:2；2,4-二硝基甲苯与H2O2的使用摩尔比为1:1.8。步骤(4)中2,4-二硝基苯甲酸与氟化钠的摩尔比为1:2.3。制备的2,4-二氟苯甲酸的收率为95.2％，m.p:187℃。实施例2一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将正硅酸乙酯与三乙胺混合后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液混合均匀后制得溶胶；(2)在超声条件下将硅溶胶与四丙基氢氧化铵水溶液混合均匀后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液，持续超声搅拌2h后，将其置于90℃条件下晶化24h后，将其加入步骤1制备的溶胶中，在140℃条件下反应54h后，冷却至室温，将产物进行过滤后，经洗涤、干燥、焙烧制得TS-1分子筛本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,4‑二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将正硅酸乙酯与三乙胺混合后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液混合均匀后制得溶胶；(2)在超声条件下将硅溶胶与四丙基氢氧化铵水溶液混合均匀后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液，持续超声搅拌1‑2h后，将其置于70‑90℃条件下晶化24h后，将其加入步骤1制备的溶胶中，在120‑140℃条件下反应54h后，冷却至室温，将产物进行过滤后，经洗涤、干燥、焙烧制得TS‑1分子筛；(3)将2,4‑二硝基甲苯与水混合后，将制得的TS‑1分子筛加入其中混合均匀，控制温度在40‑60℃，在搅拌条件下滴加H2O2，滴加完成后持续反应30‑45min，过滤后，减压蒸馏，用乙醇重结晶，制得2,4‑二硝基苯甲酸；(4)将2,4‑二硝基苯甲酸与TMSO混合后，加热至温度为110‑120℃加入氟化钠，搅拌回流反应8‑12h后，冷却至室温，减压蒸馏去除TMSO，之后利用水蒸气进行蒸馏，收集馏分后，静置24‑48h后，去除上层物质，将下层油装物冷却结晶后，进行重结晶，制得2,4‑二氟苯甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将正硅酸乙酯与三乙胺混合后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液混合均匀后制得溶胶；(2)在超声条件下将硅溶胶与四丙基氢氧化铵水溶液混合均匀后加入钛酸四丁酯的乙醇溶液，持续超声搅拌1-2h后，将其置于70-90℃条件下晶化24h后，将其加入步骤1制备的溶胶中，在120-140℃条件下反应54h后，冷却至室温，将产物进行过滤后，经洗涤、干燥、焙烧制得TS-1分子筛；(3)将2,4-二硝基甲苯与水混合后，将制得的TS-1分子筛加入其中混合均匀，控制温度在40-60℃，在搅拌条件下滴加H2O2，滴加完成后持续反应30-45min，过滤后，减压蒸馏，用乙醇重结晶，制得2,4-二硝基苯甲酸；(4)将2,4-二硝基苯甲酸与TMSO混合后，加热至温度为110-120℃加入氟化钠，搅拌回流反应8-12h后，冷却至室温，减压蒸馏去除TMSO，之后利用水蒸气进行蒸馏，收集馏分后，静置24-48h后，去除上层物质，将下层油装物冷却结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32