The invention belongs to the field of drug synthesis technology, and in particular relates to a preparation method of an anti-tumor drug NVP BEZ235 intermediate. The invention takes the concave soil as the load carrier, the zirconium propanol zirconium as the zirconium source, SnCl4 5H2O as the tin source, and then co deposition and calcined under the alkaline condition, and impregnated in the mixed acid composed of acetic acid / concentrated sulfuric acid, and finally calcined a new type of tin modified ZrO2/ solid acid catalyst. The new solid acid catalyst prepared by the invention can catalyze the preparation of the antitumor drug NVP BEZ235 intermediate 2 (3 nitroaromatic 6 bromoquinoline 4) amino] amino] ammonium nitrate methyl propropanonitrile, which can catalyze the high efficiency of the catalytic system, and the catalytic efficiency of the catalytic system is high. The novel solid acid catalyst prepared by the invention can catalyze the reaction of 4 chlorochloride 3 bromide nitroquinoline and 2 (4 amino phenyl) propanonitrile. This catalyst can be used to catalyze other SNAr reactions and has good versatility.
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
,具体涉及一种抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体的制备方法。
技术介绍
NVP-BEZ235,化学名为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]丙腈,结构式为(1)式所示:(1)NVP-BEZ235是诺华公司开发的一种作用于PI3K/mTOR信号传导通路的ATP竞争性抑制剂,通过结合于酶的ATP结合槽,阻断PI3K和mTOR激酶活性。NVP-BEZ235对p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)的IC50分别为4、5、7、75和6nmol/L,同时在细胞中抑制丝氨酸蛋白激酶ATR的IC50为21nmol/L。临床结果表明,NVP-BEZ235对实体瘤和血液系统肿瘤具有良好的抑制增殖作用,单一口服给药时能够阻断疾病的发展,与其他抗肿瘤药联合使用时能够增强疗效。NVP-BEZ235合成过程中有个关键中间体,其结构式如(2)式所示:(2)(2)式化合物(化学名为2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈)是由氯代喹啉化合物4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与芳胺化合物2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈进行SNAr反应制备所得,反应式如Scheme1所示:目前合成(2)式化合物的方法是均是通过氯代喹啉化合物与芳胺化合物在醋酸催化的作用下进行SNAr(芳香族亲核取代)反应制备所得,例如文献1(中国医药工业杂志,2016,47(2):135-139,PI3K/mTOR双重抑制 ...
【技术保护点】
一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的制备方法,包括以下步骤:1)凹土前处理工序:将凹土气流粉碎至粒径为100目的颗粒物,然后置于盐酸的四氢呋喃溶液中超声处理24h后过滤,烘干、粉碎至粒径为200‑300目得凹土粉;2)共沉积工序:将凹土粉置于正丙醇中,然后加入70%wt正丙醇锆(IV)的正丙醇溶液和SnCl4·5H2O搅拌混合均匀,升温至60‑70℃于1000rpm的转速下强烈搅拌30min;缓慢滴加0.5‑2.0mol/L的氨水溶液调节溶液pH至9.5‑10.5,然后保温搅拌陈化12‑24h;降温至室温,抽滤、水洗至滤液成中性,收集滤饼在氮气氛围下,100‑130℃煅烧1‑2h后得共沉积沉淀物;3)酸浸渍工序:将共沉积沉淀物置于醋酸/浓硫酸组成的混酸中搅拌,氮气氛围下回流12h后降温至室温、过滤,水洗至滤液成中性,滤饼在氮气氛围下进行煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。
【技术特征摘要】
1.一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的制备方法,包括以下步骤:1)凹土前处理工序:将凹土气流粉碎至粒径为100目的颗粒物,然后置于盐酸的四氢呋喃溶液中超声处理24h后过滤,烘干、粉碎至粒径为200-300目得凹土粉;2)共沉积工序:将凹土粉置于正丙醇中,然后加入70%wt正丙醇锆(IV)的正丙醇溶液和SnCl4·5H2O搅拌混合均匀,升温至60-70℃于1000rpm的转速下强烈搅拌30min;缓慢滴加0.5-2.0mol/L的氨水溶液调节溶液pH至9.5-10.5,然后保温搅拌陈化12-24h;降温至室温,抽滤、水洗至滤液成中性,收集滤饼在氮气氛围下,100-130℃煅烧1-2h后得共沉积沉淀物;3)酸浸渍工序:将共沉积沉淀物置于醋酸/浓硫酸组成的混酸中搅拌,氮气氛围下回流12h后降温至室温、过滤,水洗至滤液成中性,滤饼在氮气氛围下进行煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.1-0.6,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为0.5-10:100。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.3,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为2:100。4.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员:高军,高山,刘建华,莫晓娜,程捷,
申请(专利权)人:高军,
类型:发明
国别省市:陕西,61
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