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一种抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体的制备方法技术

技术编号:17791071 阅读:31 留言:0更新日期:2018-04-25 14:53
本发明专利技术属于药物合成技术领域,具体涉及一种抗肿瘤药物NVP‑BEZ235中间体的制备方法。本发明专利技术以凹土为负载载体,正丙醇锆为锆源,SnCl4·5H2O为锡源,依次在碱性条件下共沉积、煅烧,醋酸/浓硫酸组成的混酸中浸渍,最后煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。本发明专利技术制备的新型固体酸催化剂可催化4‑氯‑6‑溴‑3‑硝基喹啉与2‑甲基‑2‑(4‑氨基苯基)丙腈反应制备抗肿瘤药物NVP‑BEZ235中间体2‑[4‑[(3‑硝基‑6‑溴喹啉‑4‑基)氨基]苯基]‑2‑甲基丙腈,该催化体系催化效率高,绿色无污染,适合生产放大;而且该催化剂可用于催化其它SNAr反应,通用性好。

Preparation method of an anti-tumor drug NVP-BEZ235 intermediate

The invention belongs to the field of drug synthesis technology, and in particular relates to a preparation method of an anti-tumor drug NVP BEZ235 intermediate. The invention takes the concave soil as the load carrier, the zirconium propanol zirconium as the zirconium source, SnCl4 5H2O as the tin source, and then co deposition and calcined under the alkaline condition, and impregnated in the mixed acid composed of acetic acid / concentrated sulfuric acid, and finally calcined a new type of tin modified ZrO2/ solid acid catalyst. The new solid acid catalyst prepared by the invention can catalyze the preparation of the antitumor drug NVP BEZ235 intermediate 2 (3 nitroaromatic 6 bromoquinoline 4) amino] amino] ammonium nitrate methyl propropanonitrile, which can catalyze the high efficiency of the catalytic system, and the catalytic efficiency of the catalytic system is high. The novel solid acid catalyst prepared by the invention can catalyze the reaction of 4 chlorochloride 3 bromide nitroquinoline and 2 (4 amino phenyl) propanonitrile. This catalyst can be used to catalyze other SNAr reactions and has good versatility.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
,具体涉及一种抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体的制备方法。
技术介绍
NVP-BEZ235,化学名为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]丙腈,结构式为(1)式所示:(1)NVP-BEZ235是诺华公司开发的一种作用于PI3K/mTOR信号传导通路的ATP竞争性抑制剂,通过结合于酶的ATP结合槽,阻断PI3K和mTOR激酶活性。NVP-BEZ235对p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)的IC50分别为4、5、7、75和6nmol/L,同时在细胞中抑制丝氨酸蛋白激酶ATR的IC50为21nmol/L。临床结果表明,NVP-BEZ235对实体瘤和血液系统肿瘤具有良好的抑制增殖作用,单一口服给药时能够阻断疾病的发展,与其他抗肿瘤药联合使用时能够增强疗效。NVP-BEZ235合成过程中有个关键中间体,其结构式如(2)式所示:(2)(2)式化合物(化学名为2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈)是由氯代喹啉化合物4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与芳胺化合物2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈进行SNAr反应制备所得,反应式如Scheme1所示:目前合成(2)式化合物的方法是均是通过氯代喹啉化合物与芳胺化合物在醋酸催化的作用下进行SNAr(芳香族亲核取代)反应制备所得,例如文献1(中国医药工业杂志,2016,47(2):135-139,PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235的合成),文献2(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)1027–1030,Imidazo[4,5-c]quinolinesasinhibitorsofthePI3K/PKB-pathway),文献3(JAKPI3K/mTORcombinationtherapy:WO2013023119A1)。目前公开的现有技术均是采用大大过量的醋酸作为溶剂和酸促进剂来进行反应,后处理加入水作为反溶剂析出(2)式化合物,然后将析出的产品溶于乙酸乙酯/四氢呋喃的溶液中采用碳酸氢钠洗涤、硫酸镁干燥后浓缩得到浅黄色(2)式化合物。该反应环境污染较大、产生大量酸性废水,另外该反应收率较低,仅为50%左右。凹土(AttapulgiteClay,简写为ATP)有“千用之土、万土之王”之美誉,我国江苏省盱眙凹土矿资源量占世界储量的49%和我国储量的74%。ATP是一种天然链层状结构的含水镁铝硅酸盐黏土矿物,其分子式为(Mg,Al)4(Si)8(O,OH,H2O)26·nH2O。ATP具有一定酸性,层结构中的结构羟基可形成Brönsted酸位点,暴露的Al3+离子可形成Lewis酸位点.ATP经酸化或离子交换后作为催化剂直接应用较少。将凹土进行改性制备固体酸催化剂用来催化反应制备抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中制备抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈制备过程中产生大量废酸、且收率低的缺点,提供一种固体酸催化的方法制备该中间体。本专利技术以凹土为负载载体,正丙醇锆为锆源,SnCl4·5H2O为锡源,依次在碱性条件下共沉积、煅烧,醋酸/浓硫酸组成的混酸中浸渍,最后煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。本专利技术制备的新型固体酸催化剂可催化4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈反应制备抗肿瘤药物NVP-BEZ235中间体2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈,该催化体系催化效率高,绿色无污染,适合生产放大;而且该催化剂可用于催化其它SNAr反应,通用性好。根据本专利技术的一个方面,本专利技术提供了一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的制备方法,包括以下步骤:1)凹土前处理工序:将凹土气流粉碎至粒径为100目的颗粒物,然后置于盐酸的四氢呋喃溶液中超声处理24h后过滤,烘干、粉碎至粒径为200-300目得凹土粉;2)共沉积工序:将凹土粉置于正丙醇中,然后加入70%wt正丙醇锆(IV)的正丙醇溶液和SnCl4·5H2O搅拌混合均匀,升温至60-70℃于1000rpm的转速下强烈搅拌30min;缓慢滴加0.5-2.0mol/L的氨水溶液调节溶液pH至9.5-10.5,然后保温搅拌陈化12-24h;降温至室温,抽滤、水洗至滤液成中性,收集滤饼在氮气氛围下,100-130℃煅烧1-2h后得共沉积沉淀物;3)酸浸渍工序:将共沉积沉淀物置于醋酸/浓硫酸组成的混酸中搅拌,氮气氛围下回流12h后降温至室温、过滤,水洗至滤液成中性,滤饼在氮气氛围下进行煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。优选的,步骤1)中所述盐酸的四氢呋喃溶液中盐酸的浓度可为1-3mol/L;盐酸的四氢呋喃溶液可通过盐酸气体通入四氢呋喃中制备所得或者购买市售产品;步骤2)中可以调节正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比来调节催化剂中锆、锡的负载量,从而调节催化剂的催化性能;优选的,步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.1-0.6,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为0.5-10:100;更优选为,步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.3,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为2:100;优选的,步骤3)所述醋酸/浓硫酸组成的混酸是指醋酸与浓硫酸组成的混合物,其中醋酸与浓硫酸的重量比为1:2;优选的,步骤3)所述滤饼在氮气氛围下进行煅烧是指在氮气的氛围下于200-400℃下煅烧6-12h,优选为260-300℃下煅烧6-12h;根据本专利技术的另一个方面,本专利技术提供了一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的用途,在溶剂的存在下,用于催化4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈反应制备2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈;其具体步骤为:1)将4-氯-6-溴-3-硝基喹啉、2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈和锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂加入到溶剂中在10-80℃下搅拌反应;2)HPLC检测待4-氯-6-溴-3-硝基喹啉反应完全后过滤去除锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂得滤液;3)对滤液浓缩或者加入反溶剂进行后处理得2-[4-[(3-硝基-6-溴喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基丙腈。优选的,步骤1)中4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈的摩尔比为1:1-1.2,4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的重量比为1:0.01-0.20;更优选为,步骤1)中4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙腈的摩尔比为1:1.1,4-氯-6-溴-3-硝基喹啉与锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的重量比为1:0.本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的制备方法,包括以下步骤:1)凹土前处理工序:将凹土气流粉碎至粒径为100目的颗粒物,然后置于盐酸的四氢呋喃溶液中超声处理24h后过滤,烘干、粉碎至粒径为200‑300目得凹土粉;2)共沉积工序:将凹土粉置于正丙醇中,然后加入70%wt正丙醇锆(IV)的正丙醇溶液和SnCl4·5H2O搅拌混合均匀,升温至60‑70℃于1000rpm的转速下强烈搅拌30min;缓慢滴加0.5‑2.0mol/L的氨水溶液调节溶液pH至9.5‑10.5,然后保温搅拌陈化12‑24h;降温至室温,抽滤、水洗至滤液成中性,收集滤饼在氮气氛围下,100‑130℃煅烧1‑2h后得共沉积沉淀物;3)酸浸渍工序:将共沉积沉淀物置于醋酸/浓硫酸组成的混酸中搅拌,氮气氛围下回流12h后降温至室温、过滤,水洗至滤液成中性,滤饼在氮气氛围下进行煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。

【技术特征摘要】
1.一种新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂的制备方法,包括以下步骤:1)凹土前处理工序:将凹土气流粉碎至粒径为100目的颗粒物,然后置于盐酸的四氢呋喃溶液中超声处理24h后过滤,烘干、粉碎至粒径为200-300目得凹土粉;2)共沉积工序:将凹土粉置于正丙醇中,然后加入70%wt正丙醇锆(IV)的正丙醇溶液和SnCl4·5H2O搅拌混合均匀,升温至60-70℃于1000rpm的转速下强烈搅拌30min;缓慢滴加0.5-2.0mol/L的氨水溶液调节溶液pH至9.5-10.5,然后保温搅拌陈化12-24h;降温至室温,抽滤、水洗至滤液成中性,收集滤饼在氮气氛围下,100-130℃煅烧1-2h后得共沉积沉淀物;3)酸浸渍工序:将共沉积沉淀物置于醋酸/浓硫酸组成的混酸中搅拌,氮气氛围下回流12h后降温至室温、过滤,水洗至滤液成中性,滤饼在氮气氛围下进行煅烧得新型锡改性的ZrO2/凹土固体酸催化剂。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.1-0.6,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为0.5-10:100。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤2)中正丙醇锆(IV)与SnCl4·5H2O的摩尔比为1:0.3,SnCl4·5H2O与凹土粉的重量比为2:100。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员:高军高山刘建华莫晓娜程捷
申请(专利权)人:高军
类型:发明
国别省市:陕西,61

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