一种氮杂季碳螺环化合物的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备抑制乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物的新用途；所述的氮杂季碳螺环化合物结构式为：

A new use of nitrogen heterocyclic carbon stud compounds

The present invention discloses a new use of nitrogen hetero - quaternary carbon stud compound, which is a new use for preparing drugs to inhibit acetylcholinesterase activity inhibitor, and the structure of the nitrogen heterocyclic carbon stud compound is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂季碳螺环化合物的新用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种氮杂季碳螺环化合物的新用途。技术背景阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，又被称为早老年痴呆，是由多个条件引起的中枢神经系统神经元的慢性破裂及衰退进而产生的以近期记忆障碍为主要症状的神经退行性疾病，在众多的退行性痴呆症中以阿尔茨海默氏病最为常见及流行。德国医生AloisAlzheimer在1906年首次发现此疾病，故该病被命名为“Alzheimer’sDisease”。主要发生于老年及老年前期，患者的临床表现首先为近期记忆功能障碍，继而产生持续性的智能减退、丧失判断推理能力甚至丧失日常自理能力等，而且多有家族史。当今社会，伴随着人们生活水平的提高以及人均寿命的增加，社会逐渐老龄化，老年人口不断增加，老年性痴呆症的发病数量以及发病比率也相对以前有所上升，老年痴呆症和心血管疾病以及恶性肿瘤一起成为了严重威胁老年人并可能致残、致死的三大疾病。不仅会给个人、家庭带来沉重的精神及经济负担，甚至会给医疗卫生保健系统、社会及全球的经济造成巨大负担。胆碱能损伤学说的观点主要认为AD患者在发病的过程中，大脑内会出现胆碱能神经元的丢失，从而引起突触部位的乙酰胆碱水平的下降，进一步影响到患者的注意力和记忆力。因为胆碱酯酶在生物神经传导过程中会起关键性的作用,另外,在胆碱能突触之间，该酶通过降解乙酰胆碱，并且会终止神经递质对突触后膜的兴奋传导作用，从而能保证神经信号在生物体内的正常传递，从而起到治疗AD的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是当前治疗AD的一线用药，美国食品药品监督管理局批准的四种乙酰胆碱酯酶抑制剂为他克林、多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明，他们对AD有较好的治疗作用，但仅限于早期AD。因此开发新型的AD治疗药物受到了广泛的关注
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氮杂季碳螺环化合物作为制备治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物的新用途；所述的氮杂季碳螺环化合物结构式如式1所示：式1。进一步的，上述的一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。进一步的，上述的一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，所述的氮杂季碳螺环化合物作为制备抑制乙酰胆碱酯酶活性抑制剂时，半数抑制浓度IC50为5.4μmol/L。进一步的，上述的氮杂季碳螺环化合物的新用途，所述的氮杂季碳螺环化合物依次通过下述步骤得的：在氮气保护下，10mmol化合物溶于50ml四氢呋喃溶液中，缓慢滴加22mmol三乙胺，分两次滴加加入然后滴加三氟甲基磺酸三甲基硅酯，第1次滴加5.05mmol，30min后再滴加5.05mmol，继续反应1h，反应完毕后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩后用硅胶柱分离，得到所述氮杂季碳螺环化合物；所述化合物A的结构式为：本专利技术方法制备的氮杂季碳螺环化合物对乙酰胆碱酯酶有很好的抑制作用，其可以作为制备抑制对乙酰胆碱酯酶新药物的应用，尤其可以作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用，其抑制作用明显优于多奈哌齐。具体实施方式以下是本专利技术的具体实施例说明，对本专利技术的技术方案作进一步的描述，但不专利技术不限于这些实施例。实施例1氮杂季碳螺环化合物的制备：氮气保护下，10mmol化合物A(所述的CAS:1309359-76-9)溶于50ml四氢呋喃溶液中，缓慢滴加22mmol三乙胺，分两次滴加加入然后滴加三氟甲基磺酸三甲基硅酯，第1次滴加5.05mmol，30min后再滴加5.05mmol，继续反应1h，反应完毕后加入冰水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩后用硅胶柱分离，得到本专利技术的含氮杂季碳螺环化合物，产率92％。1HNMR(600MHZ,CDCl3)δ3.76(ddd,J＝10.8,10.8,4.8Hz,1H),3.34(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.31(t,J＝10.8Hz,1H),2.90-2.73(m,3H),2.57-2.47(m,2H),2.42-2.30(m,3H),2.28-2.19(m,1H),2.15(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.68-1.50(m,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；13CNMR(150MHZ,CDCl3)δ209.8,188.1,167.0,109.3,54.3,52.8,46.4,45.0,44.1,39.8,33.2,29.9,29.7,23.6,22.2,19.2；EIMSm/z＝259(19)[M]+,176(48),91(16),56(35),41(100)；HRMSESIcalcdforC16H22NO2[M+H]+260.1645,found260.1646,error0.4ppm。反应路线如式2所示。式2。实施例2实施例1得氮杂季碳螺环化合物1的乙酰胆碱酯酶抑制活性以Ellman法测定，含氮杂季碳螺环化合物用分子生物级DMSO溶解，取10微升氮杂季碳螺环化合物1、50微升10mmol/L的DTNB加入到730微升pH为8.0的PBS中，摇匀后加入100微升5U/mL的乙酰胆碱酯酶，在37℃下孵育5min，加入20微升75mmol/L的碘化硫代乙酰胆碱，于405nm处测定混合液吸光度值的变化。乙酰胆碱酯酶抑制率＝[1-(样品组吸光度变化)/(对照组吸光度变化)]×100％。结果显示，实施例1得化合物可有效抑制乙酰胆碱酯酶活性，半数抑制浓度IC50可达到5.4μmol/L，效果优于多奈哌齐。本专利技术化合物与阳性对照多奈哌齐的活性结果见表1。表1本专利技术化合物与多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制效果注：平均数±SD；n＝4为了便于患者服用，本专利技术提供的氮杂季碳螺环化合物可以与药物可以接受的辅料或者载体制备相应的剂型如片剂、粉剂、胶囊、口服液等。实验例：动物SD大鼠30只，体重250±20g，雌雄各半，随机分成正常对照组、模型组、药物组(10mg/kg)，每组10只动物。模型组、药物组大鼠每天颈背部给予皮下1％的D-半乳糖(5ml/kg)注射，连续3周，造成亚急性衰老；第4周开始改为腹腔注射东莨菪碱(2mg/kg)，连续2周，造成大鼠老年痴呆。正常对照组每天颈背部给予皮下生理盐水1ml注射3周，第4、5周每天腹腔注射生理盐水1ml。造模1周后药物组灌胃给予药物，对照组和模型组灌胃给予生理盐水1ml，共4周。1、行为学观察跳台实验装置为30cm×38cm×60cm的被动回避条件反射箱，箱底有直径1mm的铜栅，通以36V电流，铜栅中央置一绝缘平台(高5cm，长宽均为8cm)，作为动物回避电击的安全台。实验分训练和测验两个阶段，训练时先将大鼠放入反应箱内适应3min，然后立即通以36V交流电，动物受到电击后跳回平台以躲避电击为正确反应，如再次跳到铜栅上受到电击，即为错误反应。如此训练5min，记录每鼠的错误反应次数，作为学习成绩。24h后重作测验，测验时将大鼠平稳放在跳台上，记录第一次跳下平台本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，其特征在于，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物的新用途；所述的氮杂季碳螺环化合物结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，其特征在于，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备乙酰胆碱酯酶活性抑制剂药物的新用途；所述的氮杂季碳螺环化合物结构式如式1所示：2.根据权利要求1所述的一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，其特征在于，所述氮杂季碳螺环化合物作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。3.根据权利要求1所述的一种氮杂季碳螺环化合物的新用途，其特征在于，所述的氮杂季碳螺环化合物作为制备抑制乙酰胆碱酯酶活性抑制剂时，半数抑制浓度IC50为5.4μmol/L。4.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少华，张焜，徐学涛，李冬利，吕卉，
申请(专利权)人：五邑大学，江门市大健康国际创新研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44