一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型制造技术

本发明专利技术提供了一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，所述体外评价模型包括：a)其以可模拟真皮组织药物传递动力学的亲水性聚合物纤维膜为主要结构；b)所述亲水性聚合物纤维膜的厚度与真皮层的厚度在一个数量级内；c)所述亲水性聚合物纤维膜膜能够被水份湿润却不溶于水。本发明专利技术以亲水聚合物纤维膜为模拟真皮层，以胰岛素为模型药物，以已知的微针贴剂胰岛素体内血药浓度曲线为样板，拟合出体内体外一致的动力学曲线。这一模型用于新的胰岛素微针透皮贴剂的体外快速筛选，在猪药动学实验中得到了预期的体内胰岛素血药浓度曲线，证明聚乙烯醇纤维膜可作为可预期体内动力学特征的微针贴剂快速体外评价模型。

【技术实现步骤摘要】
一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型
本专利技术涉及医学
，具体地说，涉及一种体外评价模型，尤其涉及一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型。
技术介绍
微针透皮给药技术在近年来多有研究，一些微针贴剂无论在动物模型还是量产工艺上均显示了很好的成药性，建立这些新型制剂的快速体外评价及质量控制方法成为一项当务之急。表皮由于可被微针机械性穿透而不再是决定药物透皮吸收速率的障碍，药物在真皮层的扩散速率有可能成为能够与微针释药相比较的律速步骤。于是，迄今为止的体外评价模型均以药物通过表皮扩散为律速步骤，对于微针透皮给药的评价完全失效。微针针尖物理刺穿表皮模拟层后，与药物接收液直接接触，药物释放速率，与真皮层的环境有很大差异。另一方面，以水凝胶模拟皮下组织或真皮层时，水凝胶基质过于密实，也使药物，特别是大分子的扩散不同于真实的动物组织。所以，微针协助的透皮给药的体外评价必须建立可以模拟药物在真皮层的扩散动力学的材料学模型。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型。为可通过体外实验评价微针贴剂或其他微针透皮给药制剂的药物释放动力学甚至其体内血药浓度曲线的材料学模型。这一体外评价模型的核心结构是一层可模拟通过真皮组织的药物传递动力学的聚合物膜。该聚合物膜由亲水性的聚合物材料通过静电纺丝并经微晶域交联制备而成，其孔隙率以及孔隙中水的流动性应与真皮层的细胞间体液相仿。该聚合物纤维膜，用作微针透皮给药的快速体外评价及质量控制。这种聚合物纤维膜兼具高孔隙率及足够的机械强度，亲水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其它物质可以一定速率通过。聚合物溶液经静电纺丝及物理交联可转化为结构更加接近皮肤的多孔聚合物膜，兼具高孔隙率及足够的强度；微晶域交联处理使得聚合物纤维具有在水中溶胀却不溶解的性能。聚乙烯醇(PVA)是制备该纤维膜的理想材料之一。该聚合物膜能够提动接近药物在真皮组织扩散货传递的环境。如在该亲水性聚合物纤维膜上方附着一层厚度不超过0.3毫米的疏水膜，则可更好地模拟包括表皮和真皮的药物透皮释放情景。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供了一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，所述体外评价模型包括：a)其以可模拟真皮组织药物传递动力学的亲水性聚合物纤维膜为主要结构；b)所述亲水性聚合物纤维膜的厚度与真皮层的厚度在一个数量级内；c)所述亲水性聚合物纤维膜膜能够被水份湿润却不溶于水。优选地，所述亲水性聚合物纤维膜吸水溶胀，能够被微针插入，却不发生严重变形，从而能够固定在各种评价药物透皮吸收的器具上。优选地，构成所述亲水性聚合物纤维膜的聚合物材料主要是聚乙烯醇。优选地，所述聚乙烯醇的分子量为80～100KDa。优选地，所述亲水性聚合物纤维膜的厚度为0.4～2mm，更优选所述聚合物纤维膜的厚度为0.5～0.9mm。优选地，所述亲水性聚合物纤维膜上方附着一层厚度不超过0.3毫米的疏水薄膜以模拟表皮。优选地，所述亲水性聚合物纤维膜的制备方法包括以下步骤：A、将聚合物溶于水中，制备聚合物溶液；B、将聚合物溶液置于注射器中；C、在注射器喷嘴和纤维接受板间加注电场，喷射纺丝，得电纺聚合物纤维膜；D、将电纺聚合物纤维膜进行微晶域交联处理，即得所述聚合物纤维膜。优选地，步骤A中，还包括在所述聚合物溶液中添加质量含量为20％的二甲基呋喃。优选地，步骤D中，所述微晶域交联处理包括在两个温度区域下进行：-100℃到室温及室温至150℃，前者温度涵盖所述电纺聚合物纤维膜含水时的相变温度，后者温度涵盖所述电纺聚合物纤维膜干燥时的相变温度。优选地，所述-100℃到室温之间进行的基质微晶域形成的交联处理须在该温度区间选择冰点上下的两点进行，且使构成纤维的聚合物含水，处在非玻璃态。优选地，所述微晶域交联处理的温度区间在－20℃和10℃之间。优选地，所述微晶域交联处理的重复次数在1到7次之间，更优选1到3次。本专利技术还提供了一种前述的体外评价模型在通过体外实验评价微针透皮给药制剂的药物释放动力学或预估体内血药浓度曲线中的应用。迄今为止的透皮制剂体外评价模型均以表皮或角质层作为药物递送的速率控制障碍而设计的。微针透皮贴剂简单而机械地刺穿表皮，使之不再是药物透皮吸收的障碍，使得迄今为止的透皮给药的所有体外评价模型失效。药物由穿透表皮的微针针尖释出后，真皮层成为决定药物吸收的扩散阻力。真皮组织是带有细胞间体液的紧密排列的活细胞，同时其体液的流动性则远大于水凝胶材料中的水份，难以用通常的水凝胶材料模拟。针对这一特点，以本专利技术以亲水聚合物聚乙烯醇的电纺纤维膜为模拟真皮层，以胰岛素为模型药物，以已知的微针贴剂胰岛素体内血药浓度曲线为样板，通过优化纤维膜的物化参数，拟合出体内体外一致的动力学曲线。这一模型用于新的胰岛素微针透皮贴剂的体外快速筛选，所优化出来的新的微针透皮贴剂在猪药动学实验中得到了预期的体内胰岛素血药浓度曲线，证明了本专利技术揭示的聚乙烯醇的电纺纤维膜可作为可预期体内动力学特征的微针贴剂快速体外评价模型。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术公开了一种可通过体外实验评价微针贴剂或其他微针透皮给药制剂的药物释放动力学甚至其体内血药浓度曲线的材料学模型。这一体外评价模型的核心结构是一层可模拟通过真皮组织的药物传递动力学的聚合物膜。该聚合物膜由亲水性的聚合物材料通过静电纺丝并经微晶域交联制备而成，其孔隙率以及孔隙中水的流动性应与真皮层的细胞间体液相仿。聚合物溶液经静电纺丝及物理交联可转化为结构更加接近皮肤的多孔聚合物膜，兼具高孔隙率及足够的强度；微晶域交联处理使得聚合物纤维具有在水中溶胀却不溶解的性能。聚乙烯醇(PVA)是制备该纤维膜的理想材料之一。该聚合物膜能够提动接近药物在真皮组织扩散货传递的环境。如在该亲水性聚合物纤维膜上方附着一层厚度不超过0.3毫米的疏水膜，则可更好地模拟包括表皮和真皮的药物透皮释放情景。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1为本专利技术的亲水性聚合物纤维膜的形态及电镜图；其中，图1a为形态图；图1b为电镜图；图2为胰岛素速效微针贴剂通过不同交联度的聚合物纤维膜中的释药曲线与同一制剂的猪血药浓度曲线比较；图3为胰岛素速效微针通过不同厚度的聚合物纤维膜中的释药曲线与同一制剂的猪血药浓度曲线比较；图4为不同配方的胰岛素长效微针贴剂通过聚合物纤维膜为模拟真皮层的释放曲线；图5为筛选的胰岛素长效微针贴剂在健康猪的血药浓度曲线。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。构建微针透皮给药制剂体外评价模型的思路体外评价模型的核心是要能够模拟药物通过真皮层的扩散动力学，而活细胞构成的真皮层与死细胞构成的表皮的最大不同在于前者有着流动性的细胞间体液。模拟真皮组织药物扩散动力学的体外模型须保有类似的水份的流动性，可满足这样的模型材料须具有较大的孔隙率，以保证水份的流动性。与水凝胶材料相比，将亲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述体外评价模型包括：a)其以可模拟真皮组织药物传递动力学的亲水性聚合物纤维膜为主要结构；b)所述亲水性聚合物纤维膜的厚度与真皮层的厚度在一个数量级内；c)所述亲水性聚合物纤维膜膜能够被水份湿润却不溶于水。

【技术特征摘要】
1.一种评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述体外评价模型包括：a)其以可模拟真皮组织药物传递动力学的亲水性聚合物纤维膜为主要结构；b)所述亲水性聚合物纤维膜的厚度与真皮层的厚度在一个数量级内；c)所述亲水性聚合物纤维膜膜能够被水份湿润却不溶于水。2.根据权利要求1所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述亲水性聚合物纤维膜吸水溶胀，能够被微针插入，却不发生严重变形，从而能够固定在各种评价药物透皮吸收的器具上。3.根据权利要求1所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，构成所述亲水性聚合物纤维膜的聚合物材料主要是聚乙烯醇。4.根据权利要求3所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述聚乙烯醇的分子量为80～100KDa。5.根据权利要求1所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述亲水性聚合物纤维膜的厚度为0.4～2mm，更优选所述聚合物纤维膜的厚度为0.5～0.9mm。6.根据权利要求1所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述亲水性聚合物纤维膜上方附着一层厚度不超过0.3毫米的疏水薄膜以模拟表皮。7.根据权利要求1所述的评价或质检微针透皮给药的体外评价模型，其特征在于，所述亲水性聚合物纤维膜的制备方法包括以下步骤：A、将聚合物溶于水中，制备聚合物溶液；B、将聚合物溶液置...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴飞，金拓，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31