一种7‑氧代胆固醇醋酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体地，涉及一种7‑氧代胆固醇醋酸酯的制备方法。7‑氧代胆固醇醋酸酯的制备方法包括：在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；其中，所述催化剂为N‑羟基酰亚胺类化合物中的一种或多种；所述引发剂为偶氮类化合物和有机过氧化物中的一种或多种；在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，所述醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7‑氧代胆固醇醋酸酯。本发明专利技术的方法，能够在超声波作用下且使用更低污染性、更低成本的催化体系下，并设定特定的氧化反应条件下，以更高的收率和纯度制得7‑氧代胆固醇醋酸酯。

【技术实现步骤摘要】
一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体地，涉及一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法。
技术介绍
维生素D3又名胆钙化醇，活化7-脱氢胆固醇等，属D族维生素，具有脂溶性。维生素D3存在于人和大多数动物组织中，在鱼肝油、肝、鱼子、乳汁、奶油和蛋黄等食物中含量较多。人体皮肤中含有维生素D3前体7-脱氢胆固醇，经阳光照射后可转变为维生素D3，故多晒太阳可预防维生素D3缺乏。基于上述原因，维生素D3被广泛用作药物、食品及饮料添加剂、饲料添加剂、化妆品等多个领域。目前，维生素D3的工业合成方法通常是先制备7-胆氢胆固醇，然后经紫外光照反应得到维生素D3产品。工业生产中，7-脱氢胆固醇(7-DHC)是维生素D3合成的关键。7-DHC的合成方法主要有两种：一是以胆固醇为起始原料，经酯化、溴化、消去、皂化等步骤制得。该法于二十世纪四十年代提出，经过完善并实现工业化。这一路线需用到昂贵的溴，副反应多，环境污染大，已逐渐被其他路线所取代；另一路线也是以胆固醇为起始原料，经酯化、氧化、腙化、脱腙、皂化等步骤制得产品。尽管路线稍长，但该法三废排放少，成本低，正被越来越多的企业采用。第二种合成方法的化学反应方程式如下所示：在上述各步反应中，第二步氧化反应制备7-氧代胆固醇醋酸酯是整个制备过程的关键步骤之一，其反应选择性和进行程度对7-DHC制备收率和总体成本有重要影响。专利CN101220075A公开了一种7-DHC的合成方法，其中氧化步骤是将胆固醇乙酸酯溶于乙酸中，加入三氧化铬、叔丁基过氧化氢等氧化剂，反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯，产率可达60％～70％。由于操作中用到价格较高的铬试剂，既增加了生成成本，又存在重金属排放和生产安全问题，不利于工业化应用。CN100494149C公开了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的合成方法。采用乙酸乙酯和丁酮混合溶剂，在N-羟基丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈存在下，通入空气于70-100℃氧化反应12小时以上，回收催化剂后，加入三乙胺和硫酸亚铁于70-100℃脱水反应24，经后处理、重结晶得到产物，收率在80％以上。该法使用空气作为氧化剂，较传统的三氧化铬等氧化剂更为环保，但反应周期较长，过程产生大含溶剂废气。脱水剂硫酸亚铁的使用易造成铁离子残留，不利于后续产物的稳定。CN101418030A公开了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法。采用N-羟基衍生物作为主催化剂，过渡金属盐作为助催化剂，使用氧气或富氧空气作为氧源，在加压0.2-2atm条件下反应制得产物，收率可达80％。该法催化剂回收用到高毒性溶剂四氯化碳，且在加压条件下进行氧化，有一定安全风险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有的7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法中存在的反应周期长、废气排放量大、溶剂单耗高、操作安全性差等问题，本专利技术提供了一种新型的高效、环保的7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，该方法包括：(1)在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；其中，所述催化剂为N-羟基酰亚胺类化合物中的一种或多种；所述引发剂为偶氮类化合物和有机过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的条件包括：温度为30-60℃，时间为4-10h；(2)在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，所述醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。本专利技术提供的7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，能够在超声条件且使用更低污染性、更低成本的催化体系下，并设定特定的氧化反应条件下，以更高的收率和纯度制得7-氧代胆固醇醋酸酯，例如收率可达到70％以上，甚至可达到80％以上；产物中7-氧代胆固醇醋酸酯含量达到90％以上，甚至可达到99％以上。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，该方法包括：(1)在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；其中，所述催化剂为N-羟基酰亚胺类化合物中的一种或多种；所述引发剂为偶氮类化合物和有机过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的条件包括：温度为30-60℃，时间为4-10h；(2)在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，所述醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。根据本专利技术，步骤(1)中，使得醋酸胆固醇酯被含氧气体中的氧气所氧化，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物，通常本专利技术所需的该醋酸胆固醇酯的氧化产物为7-位过氧化的氧化产物，但是也可能会伴随着羟基氧化、羰基化、羧基化的产物，不过这样的氧化产物也认为是步骤(1)所述的醋酸胆固醇酯的氧化产物的范围内，对于多余的氧化副产物可以在随后的提取过程中除去，也可以在步骤(2)的脱水过程中进一步得到羰基化的产物。根据本专利技术，本专利技术的专利技术人意外地发现，当将本专利技术的催化剂和引发剂组合使用来催化引发醋酸胆固醇酯的氧化时，能够以更高地选择性制得7-位羰基化的氧化产物。优选地，所述催化剂为N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3,4,5,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种，更优选为N-羟基丁二酰亚胺和/或N-羟基邻苯二甲酰亚胺。优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰和叔丁基过氧化氢中的一种或多种，更优选为偶氮二异丁腈和/或过氧化二苯甲酰。根据本专利技术，所述催化剂和引发剂的用量可以在较宽范围内变动，为了能够获得最为高效的催化效果，优选地，所述催化剂和引发剂的摩尔比为1：0.005-0.15。使得氧化反应更为充分地进行，以更高含量和收率地制得本专利技术的目标产物，更优选所述催化剂和引发剂的摩尔比为1：0.01-0.05，更优选为1：0.01-0.02。优选地，醋酸胆固醇酯和所述催化剂的摩尔比为1：0.1-1，优选为1：0.4-1。根据本专利技术，所述第一溶剂可以为既可以溶解醋酸胆固醇酯、催化剂和引发剂，又不会参与反应得到副产物的任何溶剂，但是为了获得更高的收率和含量，优选地，所述第一溶剂为酮类溶剂，更优选为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环丁酮、环戊酮和环己酮中的一种或多种，更优选为丙酮、丁酮和环己酮中的一种或多种。本专利技术的专利技术人发现，当选用这些溶剂作为本专利技术的第一溶剂将有助于所述氧化反应朝7-位羰基化的氧化产物方向进行。上述第一溶剂的用量可以在较宽范围内变动，为了有利于充分反应又可以降低成本下，优选地，相对于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7‑氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括：(1)在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；其中，所述催化剂为N‑羟基酰亚胺类化合物中的一种或多种；所述引发剂为偶氮类化合物和有机过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的条件包括：温度为30‑60℃，时间为4‑10h；(2)在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，将所述醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7‑氧代胆固醇醋酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括：(1)在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；其中，所述催化剂为N-羟基酰亚胺类化合物中的一种或多种；所述引发剂为偶氮类化合物和有机过氧化物中的一种或多种；所述氧化反应的条件包括：温度为30-60℃，时间为4-10h；(2)在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，将所述醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中所述催化剂和引发剂的摩尔比为1：0.005-0.15，优选为1：0.01-0.05，更优选为1：0.01-0.02；优选地，醋酸胆固醇酯和所述催化剂的摩尔比为1：0.1-1，；优选地，所述催化剂为N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3,4,5,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种；优选地，所述引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰和叔丁基过氧化氢中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一溶剂为酮类溶剂，优选为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环丁酮、环戊酮和环己酮中的一种或多种；优选地，相对于100g的醋酸胆固醇酯，所述第一溶剂的用量为300-2000mL。4.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于100g的醋酸胆固醇酯，所述含氧气体的流量为100-600mL/min；所述含氧气体中氧气的含量为5-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐勇智，董新电，司玉贵，范卫东，张平，张晓增，
申请(专利权)人：浙江天新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33