一种卡培他滨中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种卡培他滨中间体的合成方法，由2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低温条件下反应生成2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N4‑(正戊氧羰基)胞苷。本发明专利技术方法提高了反应的收率，收率≥91％。本发明专利技术方法步骤简单，操作方便，副产物少，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种卡培他滨中间体的合成方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种卡培他滨中间体的合成方法。
技术介绍
卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质(protein)合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。有希罗达严重副反应或对氟脲嘧啶(卡培他滨的代谢产物)有过敏史者禁用卡培他滨。2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷是卡培他滨的一种重要的中间体，现在主要的合成方法是通过2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯反应得到2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷，反应式如下：杨建楠等，卡培他滨的合成工艺研究(中国药师，2011年14卷6期)一文中，记载将2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷25g(76mmol)溶于二氯甲烷65ml和吡啶12.8ml的混合溶剂中，冰盐浴冷却下，将氯甲酸正戊酯16ml(108mmol)缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度，使温度控制-5℃。滴毕升至室温搅拌30min，TLC跟踪反应进度(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1)(V/V)，λ＝254nm紫外光荧光显色)。反应液减压浓缩至干，得到黄色粘稠液体，加入乙酸乙酯250ml，饱和碳酸氢钠180ml，萃取分液，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水150ml洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷38.5g。此反应要求反应温度低(-5℃)不易控制，且由于氯甲酸正戊酯比较活泼，反应过程易产生杂质。另外，上述路线中使用有机碱吡啶，后处理过程中吡啶比较难除去，吡啶残留高，毒性很大，又由于吡啶在有机相和水相中互溶，导致废水难于处理，造成环境污染。申请号201210560079.4，专利技术名称为一种2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法的专利技术专利申请，以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。所述反应温度为20℃至溶剂体系的沸点。该专利技术采用无水碳酸钠或无水碳酸钾代替毒性比较大的有机碱吡啶，同时通过对反应条件进行调整，取得了理想的收率(产品收率≥85％)和产品纯度(产品纯度≥98.0％)。但是，同样由于氯甲酸正戊酯比较活泼，反应过程易产生杂质。这是因为氯甲酸正戊酯中含有酰氯基团，酰氯中的氯原子有吸电子效应，增强了碳的亲电性，使酰氯更容易受到亲核试剂的进攻，而且Cl-也是一个很好的离去基团，因此原料氯甲酸正戊酯的化学性质非常活泼，易产生杂质。且氯甲酸正戊酯市场价格较高，大约在130元/kg，增加了成产成本。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的不足，提供了一种卡培他滨中间体2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷的合成方法。本专利技术采用的具体方案是：一种卡培他滨中间体的合成方法，由2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低温条件下反应生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。本专利技术的具体反应方程式如下：本专利技术一种卡培他滨中间体的合成方法，具体包括以下步骤：a.向反应瓶中加入溶剂、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷、羰基二咪唑、正戊醇，控温20℃～25℃反应3.8～5小时，TLC监控反应完全(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20：1)；b.向反应液中加入10％盐酸溶液洗涤，分出有机层；再用纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度50℃～60℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯，正己烷搅拌30分钟，降温至10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温60℃～70℃，烘干得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。优选地，所述步骤a中溶剂为二氯甲烷。优选地，所述步骤a中反应温度为20℃。优选地，所述步骤a中的反应时间为4小时。优选地，所述步骤a中2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷、羰基二咪唑、正戊醇的摩尔比为1:1.15～1.2:1.1～1.3。优选地，所述步骤b中所用乙酸乙酯和正己烷的体积比为,乙酸乙酯：正己烷＝1:2。本专利技术具有如下有益效果：(1)本专利技术方法不使用氯甲酸正戊酯为原料，用羰基二咪唑、正戊醇与2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷反应，提高了反应的收率，且避免了杂质的产生。(2)本专利技术方法步骤简单，操作方便，副产物少，利于工业化生产。具体实施方式以下实例是对本专利技术的进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。实施例1.向1000ml反应瓶中加入二氯甲烷500ml、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷75g、羰基二咪唑44.3g、正戊醇22g，控温20℃反应4小时，TLC监控反应终点(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20：1)，向反应液中加入200ml10％盐酸溶液洗涤，分出有机层，用200ml纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度50℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入150ml乙酸乙酯，300ml正己烷搅拌30分钟，降温10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温65℃，烘干得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷92.5g，收率91.6％，纯度99.6％。实施例2.向1000ml反应瓶中加入二氯甲烷660ml、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷97.8g、羰基二咪唑56.9g、正戊醇29.1g，控温20℃反应4小时，TLC监控反应终点(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20：1)，向反应液中加入250ml10％盐酸溶液洗涤，分出有机层，用250ml纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度55℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入170ml乙酸乙酯，340ml正己烷搅拌30分钟，降温10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温70℃，烘干得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷120.9g，收率91.5％，纯度99.6％。实施例3.向1000ml反应瓶中加入二氯甲烷600ml、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷84.8g、羰基二咪唑48.6g、正戊醇25.2g，控温20℃反应4小时，TLC监控反应终点(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20：1)，向反应液中加入220ml10％盐酸溶液洗涤，分出有机层，用220ml纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度60℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入160ml乙酸乙酯，320ml正己烷搅拌30分钟，降温10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温65℃，烘干得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-正戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡培他滨中间体的合成方法，其特征是，由2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低温条件下反应生成2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟‑N4‑(正戊氧羰基)胞苷。

【技术特征摘要】
1.一种卡培他滨中间体的合成方法，其特征是，由2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低温条件下反应生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。2.如权利要求1所述卡培他滨中间体的合成方法，其特征是，具体步骤如下：a.向反应瓶中加入溶剂、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷、羰基二咪唑、正戊醇，控温20℃～25℃反应3.8～5小时，TLC监控反应完全；b.向反应液中加入10％盐酸溶液洗涤，分出有机层；再用纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度50℃～60℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯，正己烷搅拌30分钟，降温至10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温60℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵孝杰，苏曼，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37