一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法技术

本发明专利技术公开了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明专利技术采用如下技术方案，包括以下步骤：①正十六烷基溴(2)和1，3‑丙二醇(3)反应得3‑正十六烷氧基丙醇(4)；②PMPA(5)经氯代得酰氯中间体(6)；③酰氯中间体(6)和3‑正十六烷氧基丙醇(4)酯化得中间体(7)；④中间体(7)经水解、重结晶得正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)，总收率约为62％，纯度大于99％。其主要优点是物料易得、操作简便、成本较低，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法
本专利技术属于有机合成的
，具体的涉及一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法。
技术介绍
正十六烷氧丙基替诺福韦酯(Hexadecyloxypropyltenofovir，CMX157)，化学名为(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤，属于核苷类抗乙肝病毒药物，通过模拟天然核苷的结构，与HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV的结合位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBV病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。替诺福韦含有磷酸基团，在生理pH条件下通常因带负电荷而极性太强，不易通过生物膜，因此口服生物利用度较差。Chimerix公司为解决此问题，开发了其前药CMX157。CMX157给药后在体内转化为替诺福韦，在肝细胞中释放高浓度的具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸(TFV-DP)，增加其生物利用度。该药有较高的抗病毒活性，不良反应少。ContraVir公司的原研合成路线(Antimicrob.AgentsChemother.2007，51，3505-3509)为：(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(9)经三苯甲基保护得化合物(11)，DESMP水解、氯代后与3-正十六烷氧基丙醇(HDP)反应得化合物(10)，化合物(10)和(11)缩合反应后制备得到中间体(8)，中间体(8)脱保护基得到CMX157。但该方法操作繁琐，收率偏低(41％)；原料DESMP价格较贵，且结构中含有磺酸酯结构，为潜在基因毒性物质，不利于产品质量控制；NaH为强碱性化合物，需无水操作，不利于规模化生产。WO2012041015Al和CN106565785报道了CMX157的另外一种制备方法：以PMPA(5)和正十六烷基溴(2)为起始原料，正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)，然后(4)与PMPA(5)经光延反应得CMX157(1)。但该方法中光延反应单取代选择性较差，存在副产物；同时PPh3产生的副产物极性与化合物(1)相当，在后处理时不易除去，需进行多次萃取、洗涤，导致收率偏低(粗品收率56％)，且不利于产品质量控制。
技术实现思路
为了解决现有合成工艺中操作繁琐、收率较低及后处理困难等缺点，本专利技术提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，对反应路线、反应试剂和条件、后处理及纯化进行了改进优化，提高了产品的收率和纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便，具有较高的实用性。本专利技术提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，合成路线如下：一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，按照下述步骤进行：(1)正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)溶于非质子溶剂中，在碱性条件下，取代反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)；(2)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；(3)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；(4)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；(5)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。所述步骤(2)中的卤化剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本专利技术优选为氯化亚砜；((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基氧基)甲基膦酸(7)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。所述步骤(2)中的无水溶剂选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本专利技术优选为乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]-腺嘌呤(5)与溶剂的质量体积比为1∶5～20。所述步骤(3)中的无水溶剂选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本专利技术优选为二氯甲烷。所述步骤(3)中的碱性条件所用碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、咪唑、N，N-二异丙基乙胺的一种或多种，本专利技术优选为三乙胺；所述碱的用量为(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)的1～3倍当量。所述步骤(3)中反应温度范围为-25℃～75℃，本专利技术优选为-5℃～10℃。所述步骤(3)中(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)与3-正十六烷氧基丙醇(4)的摩尔量比为1∶2～2.5。所述步骤(4)中，(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)在碱性条件下水解，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠的一种或多种，本专利技术优选为氢氧化钠；(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)与0.5％～5％(m/v)氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶5～10。所述步骤(4)中，反应温度范围为0℃～100℃，反应时间为10h～12h，后处理调节pH值至1～4。所述步骤(5)中，将步骤(4)所得粗品采用重结晶进行纯化，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮的一种或多种，本专利技术优选为甲醇。相比于现有技术，本专利技术对正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进克服了诸多不足，总收率约为62％，纯度大于99％。其主要优点是物料易得、操作简便、成本较低，有利于工业化生产。具体实施方案以具体实施例对本专利技术进行详细描述。本专利技术的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。实施例1：3-正十六烷氧基丙醇(4)的制备在1000ml圆底烧瓶中，加入正十六烷基溴(2)97.5g(0.32mol，1eq)、1，3-丙二醇(3)73.5g(0.96mol，3eq)、DMSO200ml、DMF200ml和氢氧化钾72g(1.28mol，4eq)，室温搅拌16h。反应完毕，向反应液中加入水500ml，然后用5M的盐酸溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取(500ml×2)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤(500ml×2)，收集有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体102g，石油醚重结晶得类白色片状晶体85g，收率88.4％。实施例2：(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)的制备(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)2.87g(10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：(1)(R)‑9‑[2‑(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)‑9‑[2‑(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；(2)(R)‑9‑[2‑(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3‑正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)‑9‑{2‑{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；(3)(R)‑9‑{2‑{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)‑9‑{2‑[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；(4)(R)‑9‑{2‑[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。

【技术特征摘要】
1.一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：(1)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；(2)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；(3)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；(4)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。2.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的卤化剂，选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本发明优选为氯化亚砜；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。3.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与溶剂的质量体积比为1∶5～20。4.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱林，金鑫，胡孔泉，孟海燕，陈国华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32