一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一种新型二氮杂卓三环类化合物，具有如下结构：

【技术实现步骤摘要】
一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，约占65％以上，而且在自然界分布也十分广泛，其化学结构千变万化，各自有着特殊的性质和重要用途。苯并二氮卓类化合物是一种重要的含氮杂环化合物，苯并二氮卓类化合物具有很好的生物活性，目前广泛应用到医药领域，主要是用来作为安眠药和镇静剂，例如安定、利眠宁、硝基安定等。苯二氮卓类药物明显是安全的，没有严重的副作用。然而，高剂量或与酒精或其他药物合用时是危险的。苯二氮卓类药物的问题是容易产生依赖。这意味着相同剂量的效果会越来越差，就需要不断地加量。也意味着一旦停用苯二氮卓类药物，常有明显的反弹效应，产生持续几天或几周的躁动不安、焦虑、失眠。同样，所有苯二氮卓类药物残留在体内时都会对记忆产生损害。为了更好的寻找苯并二氮卓类化合物的新型用途，我们通过计算机辅助设计，把重要的含氧杂环结构呋喃环和含硫杂环结构噻喃环引入到苯并二氮卓结构中，得到一种结构新颖的化合物，经检测该化合物具有良好的抗肿瘤活性和抑制血小板聚集的活性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用。一种新型二氮杂卓三环类化合物其分子结构为：其中R为O或S。一种新型二氮杂卓三环类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、苯胺与特戊酰氯在吡啶中发生酰化反应生成在正丁基锂作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到B、被二氧化锰氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到在酸性条件下脱去叔丁酰基得到C、在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成与HCl在1,4-二氧六环中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到D、在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到与劳森试剂发生反应得到E、与甲醛和硫酸二乙酯发生取代反应得到F、发生自己加成成环得到进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺加入吡啶中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后继续在室温条件下反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的HCl溶液，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到把加入到经无水处理的THF中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加正丁基锂溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的THF溶液缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为-30℃～40℃条件下继续反应8h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到的粗品，再经柱层析分离得到纯品。进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把和MnO2加入到氯仿中，加热回流反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到把加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>7，再用二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相后浓缩得到的粗品，再经柱层析分离得到纯品。进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应瓶中，把加入到二氯甲烷中，再加入化合物Boc氨基乙酰氯和DCC，在室温条件下反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液除去二环己脲，反应液再分别用10％的HCl溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，分出有机相后浓缩得到粗品，再经柱层析分离得到纯品；把加入到含有4MHCl的1,4-二氧六环中，在室温条件下搅拌反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼为进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应瓶中，把和甲醇钠加入到甲醇中，在室温条件下搅拌反应2h，LCMS监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，再加入一定量的水和二氯甲烷，分出有机相，浓缩后得到把和劳森试剂加入到甲苯中，在氮气保护下加热回流反应2h，LCMS监控原料反应完全，反应液冷却后加入饱和碳酸钠溶液，反应液用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(DCM：MeOH＝5:1)萃取多次，合并有机相后浓缩，再经柱层析分离得到进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应瓶中，把加入甲醛溶液中，再加入三乙胺，加热至回流反应一段时间后，在回流状态下缓慢滴加硫酸二乙酯，滴加完后冷却至室温，向反应液中加入一定量的水和浓硫酸，然后把反应液缓慢滴加到冰正庚醇溶液中，有固体析出，抽滤得到进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应瓶中，把加入DMSO中，再加入一定量的醋酸钯，在130℃反应温度条件下，反应10h，TLC监控原料反应完全，反应液冷却至室温，向反应液中加入一定量的水，在室温条件下搅拌有固体析出，抽滤得到具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在反应瓶中，把苯胺(20g,0.21mol)加入吡啶90mL中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯(28g,0.23mol)，滴加完后继续在室温条件下反应4h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的6N的HCl溶液，调节反应液pH为中性，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到(35g,yield:94％)；.HNMR:(CDCl3)δ7.35(brs,1H,NH),7.53(d,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.31(t,J＝8Hz,2H,Ar-H),7.09(t,J＝4Hz,1H,Ar-H),1.35(s,9H).实施例2在反应瓶中，把(20g,0.113mol)加入到经无水处理的THF150mL中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加正丁基锂溶液60mL，保持温度在5℃以下，约30min滴加完全；搅拌4h后，把溶有4-吡啶甲醛24g(0.224mol)的THF溶液100mL，缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应5h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为10℃条件下继续反应8h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到的粗品，再经柱层析分离得到纯品(20g,yield:62％).MS(ESI)m/z:285.4(M+H+)，1HNMR:(CDCl3)δ8.99(brs,1H,NH),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),8.11(d,J＝8Hz,1H,Ar-H),7.29-7.34(m,1H,Ar-H),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J＝5.2Hz,2H,Ar-H),8.31(d,J＝6Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J＝3.6Hz,2H,Ar-H),5.79(s,1H),1.04(s,9H).。实施例3在反应瓶中，把(6g,0.021mol)和MnO2(9.2g,0.021mol)加入到氯仿50mL中，加热回流反应7h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到(5.5g,yield:92.59％).MS(ESI)m/z:283.4(M+H+).1HNMR:(CDCl3)δ1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用，其特征在于其分子结构为：

【技术特征摘要】
1.一种新型二氮杂卓三环类化合物及其制备方法和应用，其特征在于其分子结构为：其中R为O或S。2.一种权利要求1所述的新型二氮杂卓三环类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、苯胺与特戊酰氯在吡啶中发生酰化反应生成在正丁基锂作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到B、被二氧化锰氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到在酸性条件下脱去叔丁酰基得到C、在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成与HCl在1,4-二氧六环中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到D、在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到与劳森试剂发生反应得到E、与甲醛和硫酸二乙酯发生取代反应得到F、发生自己加成成环得到3.根据权利要求2所述的一种新型二氮杂卓三环类化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把苯胺加入吡啶中，在室温条件下，缓慢滴加特戊酰氯，滴加完后继续在室温条件下反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定量的HCl溶液，强力搅拌一段时间后水洗反应液，最后在真空条件下浓缩得到把加入到经无水处理的THF中，氮气保护反应体系，置于0℃条件下，缓慢滴加正丁基锂溶液，保持温度在5℃以下，滴加完后搅拌2h，把溶有4-吡啶甲醛的THF溶液缓慢滴加到反应液中，使反应温度不超过5℃，滴加完后反应液呈深红色；继续反应3h，TLC监控原料未反应完全，使反应在温度为-30℃～40℃条件下继续反应8h后加入一定量的冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取反应液，蒸除有机相后得到的粗品，再经柱层析分离得到纯品。4.根据权利要求2所述的一种新型二氮杂卓三环类化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应瓶中，把和MnO2加入到氯仿中，加热回流反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩后得到把加入到乙醇和盐酸的混合溶液中，在室温条件下进行搅拌反应，搅拌2h后加热至回流，继续反应5h，TLC监控原料反应完全；真空浓缩蒸除乙醇，再用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH>...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙飞，侯茜茜，穆开蕊，毛伸，
申请(专利权)人：巩同庆，
类型：发明
国别省市：山东,37