三唑类SSAO抑制剂、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及SSAO抑制剂领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类三唑类SSAO抑制剂、其制备方法以及在制备治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等中的应用。

【技术实现步骤摘要】
三唑类SSAO抑制剂、制备方法及其用途
本专利技术涉及SSAO抑制剂的领域。具体地讲，本专利技术涉及对抑制SSAO具有治疗作用的一类三唑衍生物的SSAO抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途
技术介绍
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(VascularAdhesinonProtein-1,VAP-1)或含铜胺氧化酶(AmoneOxidase,CopperContaining3,AOC3)所表现的酶活性，所述酶属于含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将二价铜离子和来源于蛋白质的羟基多巴醌(topaquinine,TPQ)辅因子用于从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨。人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如苄胺(Lyles，Int.J.Biochem.CellBiol.,1996,28,259-274)。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90-100kDa的亚基组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜(Morris,etal.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中已发现SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性能(Kurkijarvi,etal.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中SSAO来源于组织结合形式(Stolen,etal.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号转导和调节中可能有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取(Morin,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪细胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘着蛋白(Salmi&Jalkanen,TrendsImmunol.,2001,22,211-216)并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用(Goktiirk,etal.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系(Noda,etal.FASEBJ.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。对人类的许多研究已证实，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高(delMarHernandez,etal.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的发展(Jiang,etal.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已表现出在血管内皮上高表达。因此，已表明SSAO的抑制剂在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值(Salter-Cid,etal.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。SSAO在胃癌中上调并且已在人类黑素瘤、肝细胞瘤、和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定到(Forster-HorvathC,etal.MelanomaRes.,2004,14,135-140)。一个报道(Marttila-IchiharaF,etal.J.Immunol.,2010,184,3164-3173)已表明在具有酶失活的SSAO的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减少。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少。令人鼓舞的是，SSAO缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。WO02/38153、WO03/006003、WO2005/014530、WO2007/120528、PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了一些SSAO抑制剂。本专利技术公开了一类含三唑结构的SSAO抑制剂，这些化合物可用于制备炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有通式I的SSAO抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有通式(I)的化合物具有下述结构式：其中，R选自C1-C10的烷基，C3-C8的环烷基。优选以下通式(I)化合物，其中，R选自C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基。更加优选的具有通式(I)的化合物如下，本专利技术所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：化合物III可以按照文献(Kim,D.,etal.J.Med.Chem.,2005,48,141-151)方法合成。二溴化物II与化合物III在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下偶联，得到化合物IV；IV与化合物V在t-BuOK做碱、Pd(OAc)2/BINAP催化下再次偶联，得到化合物I；R的定义如前所述。本专利技术所述通式I化合物具有SSAO抑制作用，可作为有效成分用于制备如炎症性疾病、免疫性疾病和肿瘤等疾病的治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过体外抑制SSAO实验来验证。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域内一般的技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1化合物I-1的合成步骤1.化合物IV-1的合成化合物II-1(2.36g,10mmol)、化合物III(2.06g,10mmol)、Pd(OAc)2(0.22g,1mmol)、BINAP(2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘，0.62g,1mmol)和t-BuOK(2.24g,20mmol)加入到50mL干燥的1,2-二甲氧基乙烷(DME)，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，TLC检测发现反应完成。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物IV-I,2.71g(收率75％)。ES本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的化合物，其中，R选自C1-C10的烷基，C3-C8的环烷基。2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物，其中，R选自C1-C5的烷基，C3-C6的环烷基。3.权利要求2所定义的通式I化合物，选自下列化合物，4.合成权利要求1-3任一所定义的属于通式(I)的化合物的方法：二溴化物II与化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭会军，
申请(专利权)人：广东赛博科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44