一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药物组合物和制备方法，其可用作ALK抑制剂来治疗由ALK介导的疾病。本发明专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，以及式(I)化合物及其药物组合物在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的吡咯并嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病中的用途。
技术介绍
ALK(渐变性淋巴激酶)是一种受体型蛋白酪氨酸磷酸激酶，属于胰岛素受体超家族。已有报导，ALK的基因异常(易位、点基因突变或基因扩增)的结果，会导致产生与其它基因融合的异常激酶并且参与癌变。例如，在肺癌中，ALK通过染色体的易位与细胞内骨架蛋白质EML4相结合，产生具有激活型酪胺酸激酶活性的EML4-ALK，获得癌变能力(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2004，101，13306-13311)。另外，对通过ALK的易位而形成异常的激酶而言，在全身性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymophoma)和炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatorymyofibroblastictumors)(CancerRes.，1999，59，2776-2780)、食道癌(WorldJ.Gastroenterol，2006，12，7104-7112)中均有报导，并已明确ALK的激活型点基因突变(约10％)或基因扩增是引起神经细胞瘤的原因(Nature，2008，455，930-935)。另外，还有报导被作为ALK配体的多效生长因子(pleiotrophin)或中期因子(midkine)(J.Biol.Chem.，2001，276，16772-16779)所活化的肿瘤。虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂已经上市用于抗肿瘤的治疗，但是会产生耐药性。因而，有必要继续开发新的、活性更高、具有耐药性的蛋白激酶抑制剂，例如ALK激酶抑制剂，用于治疗由蛋白激酶(例如ALK)介导的癌症，如ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)等。专利技术概述本专利技术涉及可用作ALK抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗由ALK介导的疾病。本专利技术还涉及本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，涉及包含所述本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。本专利技术还公开了利用本专利技术化合物或其药学上可接受的盐来治疗由ALK介导的疾病的方法。本专利技术提供了如下所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中，A和B各自独立地选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环基，并且A和B可任选地各自独立地被1-3个选自R3的基团取代；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H和C1-6烷基；在一些实施方式中，A和B各自独立地选自含有1-3个N原子的3-8元杂环基；在一些实施方式中，R4、R5和R6均为氢；在一些实施方式中，R7、R8和R9均为氢；在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13均为H；在一些实施方式中，R14和R15均为H；在一些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基；优选地，R1、R2和R3各自独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；更优选地，R1、R2和R3各自独立地选自C1-6烷基；在一些实施方式中，本专利技术提供以下化合物或其药学上可接受的盐：另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物接触。优选地，所述蛋白激酶选自ALK。此外，所述蛋白激酶包括突变的激酶，其中突变激酶选自突变的ALK激酶。再者，本专利技术同时提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的疾病，例如异常细胞增殖，其中异常细胞增殖包括癌症。本专利技术还提供本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物在制备用于治疗由ALK介导的疾病的药物中的应用。所述由ALK介导的疾病包括ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤等，优选地包括ALK阳性的非小细胞肺癌。另外，本专利技术还提供一种治疗哺乳动物(例如人)疾病的方法，其中所述疾病是与蛋白激酶(例如ALK)活性相关的，包括向人给予有效剂量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物。专利技术详述除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本专利技术主题的限制。某些化学术语术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000)和B卷(2001)，普莱南出版社(PlenumPress)，纽约)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本专利技术的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。本文单独或作为其它组分(比如卤代烷基)的一部分使用的术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其要学上可接受的盐

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其要学上可接受的盐其中，A和B各自独立地选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环基，并且A和B可任选地各自独立地被1-3个选自R3的基团取代；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H和C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其要学上可接受的盐，其中A和B各自独立地选自含有1-3个N原子的3-8元杂环基。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其要学上可接受的盐，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15均为H。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其要学上可接受的盐，其中R4、R5和R6均为H。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨利民，张传玉，孔凡胜，孙德广，冀冲，张晓军，孙莹，张慧，彭勇，罗鸿，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11