三个（R）‑四氢Angustine衍生物及制备和用途制造技术

本发明专利技术提供三个(R)‑四氢Angustine衍生物及其可药用的盐，利用色胺和裂环马钱子碱起始原料，通过一系列化学反应得到。本发明专利技术通过简单化学反应和纯化方法，合成了一类单一手性的多环母核化合物，此类化合物具有突出的体外拓扑异构酶I抑制活性与体外抗HepG2肿瘤活性，可在制备拓扑异构酶I抑制剂类抗肿瘤药物中进行应用。三个化合物具有以下结构式：

【技术实现步骤摘要】
三个(R)-四氢Angustine衍生物及制备和用途
本专利技术属药物化学和药理学领域，涉及(R)-四氢Angustine衍生物及制备，以及该类化合物作为拓扑异构酶I抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
拓扑异构酶I(TopoI)是DNA解螺旋过程中一个非常重要的酶，广泛存在于哺乳生物中。在DNA解螺旋时，TopoI的活性位点中酪氨酸的OH基团亲核进攻DNA链上的磷酸酯基团，使一条DNA链断裂，然后断裂的DNA链绕着未断裂的DNA链旋转，最终使DNA解螺旋。抗癌药物的研发是当今药物研究的热门课题之一，而TopoI是肿瘤治疗的重要靶点。从分布于中国中南、西南的喜树中提取得到的喜树碱，作为经典的拓扑异构酶I抑制剂，具有优秀的抗肿瘤活性，并衍生出一系列喜树碱类抗癌药物，如拓扑替康、伊立替康等。四氢Angustine生物碱被发现广泛分布于Nauclea科植物中，它们的吲哚并[2':3',3:4]吡啶并[1,2-b]萘啶母核结构吸引了化学家们的注意，数种全合成的方法也被提出，但存在反应路线冗长、反应条件苛刻、产率低等问题。(R)-四氢Angustine生物碱曾被报道过通过植物分离得到的Vincosamide经结构修饰得到，但是该反应路线中用到Adams、浓氨水这类对反应设备苛刻的试剂，且未对(R)-四氢Angustine生物碱进行N-衍生化。此外，其消旋体四氢Angustine生物碱仅被报道具有抗T-24、MK肿瘤细胞增殖活性和抗炎活性，其药理学活性及作用靶点仍有待探索。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供三个(R)-四氢Angustine衍生物及其可药用的盐，具有以下结构式：本专利技术的另一个目的是提供(R)-四氢Angustine衍生物及其可药用的盐的制备方法，通过以下方案实现：色胺(II)和裂环马钱子碱(III)在化学酸催化下发生Pictet-Spengler(PS)反应得到消旋体产物，但是R构型产物在反应体系中溶解性较差，以沉淀形式析出，经过滤分离得到单一R构型化合物Vincosamide(IV)，用氢气(H2)10％Pd还原IV制得化合物V，化合物V在葡萄糖苷酶(Glucosldase)的作用下，脱去葡萄糖制得化合物VI，化合物VI与乙酸铵(NH4OAc)反应制得化合物VII，化合物VII在对甲苯磺酸(p-TsOH)的催化下制得化合物VIII，化合物VIII在无机碱的作用下，与R-X(酰氯试剂)发生取代反应制得化合物I。其中，由色胺(II)与裂环马钱子碱(III)制备IV所用的化学酸选用乙酸、盐酸、硫酸中的任意一种，由化合物VIII制备I时所用的无机碱选用氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠中的任意一种。合成反应式为：本专利技术的又一目的是提供(R)-四氢Angustine衍生物及其可药用的盐作为拓扑异构酶I抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。体外拓朴异构酶I抑制实验表明，(R)-四氢Angustine衍生物对拓朴异构酶I有良好的抑制作用；体外药理实验表明，(R)-四氢Angustine衍生物对HepG2细胞株有较好的体外抑制增值的作用。本专利技术利用色胺和裂环马钱子碱在化学酸催化下发生PS反应得到的R构型产物Vincosamide在反应体系中溶解性较差，以沉淀形式析出的特性，通过过滤方式，从消旋体产物中分离得到单一R构型产物Vincosamide，再经结构修饰得到(R)-四氢Angustine衍生物，并发现其中具有突出的TopoI抑制活性与体外抗HepG2肿瘤活性的化合物。本专利技术通过简单的化学方式，合成了一类单一手性的多环母核化合物，并且探索出这类化合物的拓朴异构酶I抑制活性，表现出良好的抗HepG2肿瘤细胞增殖活性。附图说明图1是合成的(R)-四氢Angustine衍生物(500μM)对TopoI体外抑制活性结果。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制。根据本专利技术的实质对本专利技术进行的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例1：3β(R)-Vincosamide(IV)的化学酸催化法制备在氮气保护下，将色胺II(0.4g,2.5mmol)和裂环马钱子碱III(1.1g,2.5mmol)溶解在10ml纯净水中，加入500μl乙酸，100℃反应6小时。待反应完成后，过滤得到黄色固体，用水洗涤3次，得到3β(R)-Vincosamide(IV)0.54g，收率46％。实施例2：3β(R)-二氢Vincosamide(V)的制备将化合物IV(3.00g,6.00mmol)溶于50ml甲醇中，加入10％钯碳(300mg)并在室温下反应过夜，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体2.98g,收率98％。实施例3:3β(R)-二氢Vincosamide苷元(VI)的制备将化合物V(300mg,0.6mmol)溶于乙酸-乙酸钠缓冲液(pH＝5.0，100ml)，加入5.0mg葡萄糖苷酶，37℃下孵育3天，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩得到粗产物，然后进行快速柱层析，得到黄色油状液体158mg，收率75％。实施例4:(1R,13bS,14aS)-1-乙基-2-羟基-1,2,3,7,8,13b,14,14a-八氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-b][2,7]萘啶-5(13H)-酮(VII)的制备将化合物VI(150mg,0.44mmol)溶于1mL乙醇，加入乙酸铵(340mg,4.4mmol)，在80℃反应6小时。反应完成后，减压蒸馏除去乙醇，并进行快速柱层析，得到产物125mg,直接投入下步反应。实施例5:(S)-1-乙基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-b][2,7]萘啶-5(13H)-酮(VIII)的制备将化合物VII(125mg)溶于5mL甲苯，加入催化量的对甲苯磺酸，80℃反应5小时。待反应完成后，减压蒸馏除去甲苯得粗产物，经柱层析得到黄色固体40mg，收率40％。实施例6：(R)-1-苯甲酰基-7,8,13b,14-四氢吲哚并[2',3':3,4]吡啶并[1,2-b][2,7]萘啶-5(13H)-酮(I-a)的制备将化合物VIII(10mg,0.03mmol)溶于1mL四氢呋喃中，在氮气保护下，滴加至冰的t-BuOK(8mg,0.06mmol)的THF(0.5mL)悬浮液中，搅拌20分钟，再将苯甲酰氯(0.05mmol)加入反应体系中，反应3─4小时。待反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×3mL)，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂，得粗产物，经柱层析得到，白色固体8mg，收率61％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.15(1H,s),8.49(1H,s),7.80(2H,d,J＝7.0Hz),7.72(1H,t,J＝7.5Hz),7.58(2H,t,J＝7.0Hz),7.54(1H,d,J＝7.5Hz),7.23(1H,t,J＝7.0Hz),7.06(1H,t,J＝7.5Hz),6.62(1H,d,J＝7.5Hz),5.46(1H,d,J＝13.0Hz),5.31(1H,ddd,J＝13.本文档来自技高网...

【技术保护点】
三个(R)‑四氢Angustine衍生物及其可药用的盐，具有以下结构式：

【技术特征摘要】
1.三个(R)-四氢Angustine衍生物及其可药用的盐，具有以下结构式：2.权利要求1所述的三个(R)-四氢Angustine衍生物及其可药用的盐的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：色胺(II)和裂环马钱子碱(III)在化学酸催化下发生Pictet-Spengler(PS)反应得到消旋体产物，但是R构型产物在反应体系中溶解性较差，以沉淀形式析出，经过滤分离得到单一R构型化合物Vincosamide(IV)，用氢气(H2)10％Pd还原IV制得化合物V，化合物V在葡萄糖苷酶(Glucosldase)的作用下，脱去葡萄糖制得化合物VI，化合物VI与乙酸铵(NH4OAc)反应制得化合物VII，化合物VII在对甲苯磺酸(p-TsOH)的催化下制得化合物VIII，化合物VIII在无机碱的作用下，与R-X(酰氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹宏斌，蔡云瑞，祝华建，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33