一种依匹哌唑新晶型II及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种依匹哌唑新晶型及其制备方法。所述的依匹哌唑新晶型命名为晶型Ⅱ，使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，在约5.2°，7.4°，9.8°，10.5°，14.3°，14.8°，18.6°，19.7°，23.6°(2θ)处有特征峰。本发明专利技术还提供一种制备依匹哌唑新晶型Ⅱ的方法，简便、重现性好，所得依匹哌唑新晶型Ⅱ纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种依匹哌唑新晶型Ⅱ及其制备方法
本专利技术涉及依匹哌唑(Brexpiprazole)的新晶型及其制备方法。技术背景依匹哌唑化学名为(7-(4-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮)，结构式如下式Ⅰ所示：在多巴胺D2类受体中,D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用,能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用,可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。灵北制药(许可)和大冢制药(原研)共同开发的Brexpiprazole是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。在CN104254530A和WO2013/162046专利中报道了依匹哌唑二水晶型和无水晶型的制备方法，CN201510180947报道了无定型及其制备方法；本专利技术人经研究筛选得到了依匹哌唑的新晶型II，不同于无水和二水晶型，在稳定性和溶解度方面较好，具有广泛前景。
技术实现思路
本专利技术公开了一种稳定性好、纯度高、重现性好的依匹哌唑新晶型II及其制备方法。本专利技术所述的依匹哌唑新晶型II，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱图1中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：2θ相对强度5.2100.07.454.49.858.710.553.214.334.614.874.618.645.519.745.623.632.3本专利技术所述的依匹哌唑新晶型II，其特征在于所述晶型Ⅱ差示扫描量热法分析谱图2中显示在约80～91℃有结晶水吸热峰，130～150℃处有溶剂吸热峰，176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。本专利技术所述的依匹哌唑新晶型II具有如图2所示的差示扫描量热法分析图谱。本专利技术同时提供一种制备依匹哌唑新晶型II的方法，该方法包括：(a)室温下将依匹哌唑与乙醇水混合溶剂混合，配置成混悬液；(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入乙酸，加热至完全溶解；(c)将步骤(b)的澄清液冷却。(d)将步骤(c)用25％氢氧化钠溶液调PH至10-11；(e)将步骤(d)析出的固体保温继续搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至滤液PH为7，干燥得到依匹哌唑新晶型II。本专利技术所述制备方法，步骤(a)使用的乙醇、水体系比例为：3/10。本专利技术所述制备方法，步骤(c)所述的澄清液冷却温度为：-10～5℃。本专利技术所述制备方法，步骤(d)所述的PH范围为：10～11。本专利技术所述制备方法，步骤(e)所述的温度为：0～5℃。本专利技术所提供的制备依匹哌唑新晶型II的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。附图说明图1根据本专利技术实施例1得到的依匹哌唑新晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2根据本专利技术实施例1得到的依匹哌唑新晶型II的差示扫描量热法分析图谱(DSC)。具体实施方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非仅限制于本专利技术。本专利技术的分析检测条件如下：1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKERD8Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。2、DSC是由德国耐驰公司的NETZSCHDSC200F3Maia测定，测试条件为120ml/minN2,升温速度10℃/min。实施例1室温下，称取0.5g依匹哌唑加入到50ml的30％乙醇水体系中，加入0.25g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解；将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调PH至10～11，析出固体，0～5℃保温搅拌1小时后抽滤，用水洗涤滤饼至滤液PH为7，干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型Ⅱ(KF:0.89％,EtOH<500ppm、HAc<400ppm,MS:433)1H-NMR(DMSO-d6,400M):1.57～1.64(m,2H)；1.73～1.82(m,2H)；2.39～2.43(t,2H)；2.58(m,4H)；3.03(m,4H)；4.01～4.04(t,2H)；6.25～6.28(d,1H)；6.76～6.78(m,2H)；6.84～6.86(d,1H)；7.22～7.26(t,1H)；7.36～7.37(d,1H)；7.51～7.53(d,1H)；7.57～7.59(d,1H)；7.65～7.67(d,1H)；7.76～7.78(d,1H)；11.55(s,1H))。实施例2室温下，称取5g依匹哌唑加入到500ml的30％乙醇水体系中，加入2.5g的乙酸，升温至70～75℃使之完全溶解；将澄清液冷却至-10～5℃，向其滴加25％氢氧化钠水溶液调PH至10～11，析出固体，0～5℃保温搅拌1小时后抽滤，用水洗涤滤饼至滤液PH为7，干燥滤饼，得到类白色的依匹哌唑新晶型II。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依匹哌唑化合物(式I)的晶型II，其特征在于所述晶型II的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰(±0.2°)：5.2°，7.4°，9.8°，10.5°，14.3°，14.8°，18.6°，19.7°，23.6°。

【技术特征摘要】
1.一种依匹哌唑化合物(式I)的晶型II，其特征在于所述晶型II的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰(±0.2°)：5.2°，7.4°，9.8°，10.5°，14.3°，14.8°，18.6°，19.7°，23.6°。2.如权利要求1所述的依匹哌唑新晶型II，其特征在于所述晶型II差示扫描量热法分析图谱显示在约80～91℃有结晶水吸热峰，130～150℃处有溶剂吸热峰，176～186℃处有结晶放热峰，212～223℃处有熔融吸热峰。3.一种制备权利要求1所述式I化合物新晶型II的方法，包括以下步骤：(a)室温下将依匹哌唑与乙醇水混合溶剂混合，配置成混悬液；(b)向步骤(a)中所述的混悬液加入乙酸，加热至完全溶解；(c)将步骤(b)的澄清...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈茜，焦英陆，汪博宇，黄鲁宁，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31