一种2‑三氟甲基取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种2‑三氟甲基取代的咪唑类化合物，其结构式为

【技术实现步骤摘要】
一种2-三氟甲基取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用
本专利技术属于药物设计及合成领域，涉及一种2-三氟甲基取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用。技术背景骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。骨质疏松是老年人最常见的疾病。在美国和西方国家中，在年龄超过55岁绝经后的女性中，有一半的人患程度不同的骨质疏松症，而在65岁以上的老年人中患骨质疏松者高达95%以上。随着科学的发展和人类的进步，人均寿命不断延长，老年人口迅速增加，骨质疏松的发病率也随着出现迅速的增加。预计至2050年全世界65岁以上的老年人将由目前3.23亿增加到15.55亿，届时骨质疏松导致髋骨骨折发生人数也将由目前的166万增加到626万，其中亚洲、拉丁美洲、中东和非洲国家的患者将占70%以上。骨质疏松造成了巨大的社会和经济负担，构成了一个严重的全球性问题，已经引起世界各国的极大关注。老龄化社会的到来使骨质疏松的发生率日趋增高，严重威胁人们的生活质量。我国北京、上海和成都3市的骨质疏松流行病学调查结果显示，60-69岁年龄段骨质疏松的发生率女性与男性分别为60%和30%左右。我国人口基数大，骨质疏松患者已达6000万～8000万例，这给家庭和社会带来严重的负担。另据统计2000年全国65岁以上的人有1.3亿，占全国人口的10.7%，已成为典型的老年型国家。而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90%，而髋骨骨折的病人在1年内将有12%～40%死于各种合并症。在存活者中也有50%的人行动不便。这不但给病人造成了严重的身心摧残，同时也给家庭和社会增加了巨大的人力及财力负担。因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。破骨细胞是一种起源于造血干细胞的终末分化多核巨噬细胞，是骨代谢中唯一参与骨吸收的细胞，它在骨组织这个微环境中由骨髓来源的部分外周血（脾）单核细胞和单核巨噬破骨前体细胞融合而成。骨重塑中的关键环节为破骨细胞的骨吸收，其在稳定正常的骨动态平衡过程中是非常重要的。抗骨吸收药物中一些药物如双膦酸盐类、降钙素即围绕破骨细胞展开，通过抑制破骨细胞的活性来降低骨吸收来预防或治疗骨质疏松。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种2-三氟甲基取代的咪唑类化合物，其结构式如下：。本专利技术的另一目的在于提供一种所述化合物在抑制破骨细胞增值药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种所述化合物在制备预防和/或治疗骨质疏松药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种所述2-三氟甲基取代的咪唑类化合物的合成路线为：。进一步的，其具体合成步骤为：1）3-苯基-1-丙醇（化合物1）与对甲苯磺酰氯低温下发生磺酰化反应生成甲磺酸3-苯基丙酯（化合物2）；2）化合物2再与1-(3-羟基呋喃-2-基)乙-1-酮在无机碱存在下加热反应生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物3）；3）化合物3与吡咯烷酮氢溴酸盐发生羰基α-碳的溴代反应生成2-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物4）；4）化合物4发生胺的取代反应生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-(吡啶-2-基氨基)乙烷-1-酮（化合物5）；5）化合物5与2,2,2-三氟乙酰氯发生胺的酰基化反应生成三氟-N-(2-氧代-2-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺（化合物6）；6）化合物6再发生环化反应生成2-(4-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶（化合物7）。进一步的，合成步骤1）中低温范围是0~10℃，优选0℃。进一步的，合成步骤2）中用到的无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾，优选碳酸钾。进一步的，合成步骤2）中的加热温度为50℃-100℃，优选85℃。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例：1-1甲磺酸3-苯基丙酯的合成：将3-苯基-1-丙醇（化合物1）(2.72g，20mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(25mL)中，加入三乙胺(TEA)(4.05g，40mmol)得到混合物，然后将混合物冷却至0℃。在搅拌下，向该混合物中缓慢加入对甲苯磺酰氯(MsCl)(5.72g，30mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时(直到通过HPLC检测反应完成)。除去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3×30mL)萃取并用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤，然后在真空中除去溶剂后得到甲磺酸3-苯基丙酯（化合物2），3.86g，产率90.0%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(m,2H),2.77(t,2H),3.16(s,3H),4.02(t,2H),7.15-7.26(m,5H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:29.65,34.34,37.81,67.65,126.17,128.33,129.22,142.31.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:215[M+1]。1-21-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮的合成：将上述合成步骤1-1得到的化合物2(3.86g，18.01mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)中，然后加入1-(3-羟基呋喃-2-基)乙-1-酮(2.27g，18.01mmol)和碳酸钾(7.47g，54.03mmol)。将混合物在85℃下加热18小时(直到通过HPLC检测反应完成)，然后将其冷却至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，用乙酸乙酯萃取用碳酸氢钠溶液和水进行洗涤，在真空中除去溶剂后，将残余物通过快速色谱纯化得到类白色固体1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（化合物3）3.91g，产率88.9%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05(m,2H),2.66(s,3H),2.77(t,2H),4.16(t,2H),6.28(d,1H),6.88(d,1H),7.15-7.26(m,5H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:24.66,29.95,34.34,70.26,111.03,126.17,128.33,129.22,137.15,142.31,146.41,152.18,193.54.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:245[M+1]。1-32-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮的合成：在0℃下，将合成步骤1-2得到的化合物3(3.91g，16.00mmol)溶于无水MeOH(30mL)中，然后向此溶液中加入吡咯烷酮氢溴酸盐(6.26g，19.2mmol)。然后将反应混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌4小时，并使其升温至室温继续搅拌直至反应完成(通过TLC或HPLC检测显示)。然后在真空中将溶剂除去，快速柱色谱分离得到4.48g黄色2-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑三氟甲基取代的咪唑类化合物，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种2-三氟甲基取代的咪唑类化合物，其结构式如下：。2.如权利要求1所述的化合物在抑制破骨细胞增值药物中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕迎春，
申请(专利权)人：吕迎春，
类型：发明
国别省市：山东,37