本发明专利技术涉及一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：3‑氟‑三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在TMEDA、DIPA参与的条件下反应得中间体A；中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；中间体B还原得到目标产物化合物C，本发明专利技术以价格低廉的商业化基础化工原料3‑氟‑三氟甲苯作为起始原料，经过3步化学反应得到目标产物化合物C，避免使用成本高且不易得的起始原料，大大降低了目标产物化合物C的合成成本，具有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
Elagolix的关键原料化合物C的合成方法
本专利技术涉及一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。
技术介绍
子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。子宫内膜异位症是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显之上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。据估计，在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症困扰。目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上，目前该病通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂进行管理。当这些药物治疗失败后，常常采用手术干预(例如，剖腹手术或腹腔镜手术)，但这些措施仍然无法治愈子宫内膜异位症。Elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。由于出色的III期临床实验结果，2017年10月29日，美国FDA加速审评该品种，由10个月的审评周期提前到6个月。化合物C是合成Elagolix非常关键的起始原料，因此，对它的合成研究有着非常重要的意义。其中化合物C的结构为：在化合物C的传统合成方法中，所用的一些原料并非基础化工原料，这些原料不仅不常见，而且价格昂贵，使得化合物C的合成成本太高，不适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简单、高效、成本低、产率高且适合工业化大生产的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法。本专利技术的目的通过如下技术方案实现：一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：其中，本专利技术的具体合成路线如下：较之现有技术而言，本专利技术的优点在于：本专利技术化合物C的合成方法，以价格低廉的商业化基础化工原料3-氟-三氟甲苯作为起始原料，经过3步化学反应得到目标产物化合物C，避免使用成本高且不易得的起始原料，大大降低了目标产物化合物C的合成成本，具有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的优点。具体实施方式下面结合实施例对本
技术实现思路
进行详细说明：一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，它包括以下步骤：(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺(TMEDA)、二异丙醇胺(DIPA)参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：其中，步骤(1)的具体操作方法为：将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃(优选在-70～-78℃)条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h(优选为反应2-3h)后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h(优选反应1-2h)，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0，优选为1:1.1:0.05:1.1:1.5；所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种，优选为无水THF；所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、异丁基锂、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶锂(HTMP)或异丙基环己氨基锂(LICA)中的一种，优选为正丁基锂。步骤(2)的具体操作方法为：在反应瓶中加入中间体A、有机溶剂B、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂，将体系升温至50-100℃(优选升温至80-85℃)，在50-100℃(优选在80-85℃)下反应10-30h(优选反应20-24h)；之后冷却至室温浓缩析出大量的固体，过滤、收集固体得中间体B；其中，所述中间体A、盐酸羟胺或者烷氧基胺盐酸盐、氢氧化钠以及催化剂的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3，优选为1:1.2:1.2:1.5；所述有机溶剂B为甲醇或乙醇中的一种，优选为乙醇。所述催化剂为醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾中的一种，优选为醋酸钠。步骤(3)的具体操作方法为：将中间体B加入到有机溶剂C中，将体系降温至-10-10℃(优选降至0-5℃)，在-10-10℃(优选在0-5℃)下加入还原剂，还原剂加完之后将体系温度升至60-95℃(优选升至80-85℃)，在60-95℃(优选在80-85℃)下反应0.5-5h(优选反应1-2h)，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到目标产物，即化合物C；其中，所述中间体B与还原剂的摩尔比例为1:1-10，优选为1:6；所述有机溶剂C为甲醇或乙醇中的一种，优选为乙醇。所述还原剂为Pd/C,H2、雷尼镍、NaBH4、NaBH3CN或Zn/HCl中的一种，优选为Zn/HCl。具体实施例如下，其中所述NH2OR.HCl，本专利技术以盐酸羟胺为例：实施例一：1.1中间体A的合成在5L的三口瓶中，加入3-氟-三氟甲苯(492.0g,3.0mol)、TMEDA(383.2g,3.3mol)、DIPA(21.3g,0.16mol)以及无水THF(1.5L)，体系降温至-70～-78℃，在-70～-78℃下缓慢滴加n-BuLi(211.5g,3.3mol)溶液，在此温度条件下反应2-3h；然后慢慢加入DMF(328.7g,4.5mol)，在此温度下继续反应1-2h，然后慢慢升到室温，用饱和NH4Cl溶液(500ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取分液，合并有机层，有机层浓缩干燥得到固体510.1g,收率为88.7％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(1H,s),7.80-7.72(3H,m)。1.2中间体B的合成在3L的三口瓶中，加入中间体A(192.0g,1.0mol)、乙醇(500ml)、NH2OH.HCl(82.8g,1.2mol)、NaOH(48g,1.2mol)、NaOAc(163.3g,1.5mol)以及H2O(200ml)。然后加热到80-85℃，在此温度条件下反应20-24h，之后冷却至室温，浓缩有机溶剂，析出大量的固体，过滤，滤饼用H2O(200ml×2)洗涤，干燥得到固体197.1g，收率为95.2％。核磁解析：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)中间体A的合成：3‑氟‑三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：
【技术特征摘要】
1.一种Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)中间体A的合成：3-氟-三氟甲苯与有机锂试剂以及DMF在四甲基乙二胺、二异丙醇胺参与的条件下反应得中间体A；其中，中间体A的结构为：(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得的中间体A与烷氧基胺盐酸盐或者盐酸羟胺发生肟化反应得到中间体B；其中，中间体B的结构为：R＝H或烷基；(3)化合物C的合成：将步骤(2)所得的中间体B进行还原得到化合物C；其中，化合物C的结构为：2.根据权利要求1所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：将3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂A中，在-20～-80℃条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5-8h，然后慢慢升到室温，之后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层浓缩干燥得到中间体A；其中，所述3-氟-三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺、有机锂试剂以及DMF的摩尔比例为1:0.8-5.0:0.01-3.0:0.8-5:1.0-5.0。3.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述无水有机溶剂A为无水THF、无水正己烷或无水甲苯中的一种。4.根据权利要求2所述的Elagolix的关键原料化合物C的合成方法，其特征在于：所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂、异丁基锂、六甲基二硅基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或异丙基环己氨基锂中的一种。5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈华栋，邱炳林，钟宝香，张锦绣，李金林，黄志征，
申请(专利权)人：厦门海乐景生化有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35
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