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局部给药的眼用药物组合物制造技术

技术编号:17720775 阅读:52 留言:0更新日期:2018-04-18 04:15
本发明专利技术提供制备依替米星及药学上可接受盐或其包合物等在制备预防或治疗人或哺乳动物的结膜炎,眦部睑缘炎、角膜炎、巩膜炎、沙眼、敏感细菌感染的眼部疾病、干眼病或干眼症或干眼综合征的局部眼用药物或药物组合物上的应用。其眼用制剂,包括滴眼液或眼用凝胶等。在一定范围内,本发明专利技术药物具有较好的安全性和有效性。

Ophthalmic pharmaceutical composition for local drug delivery

The invention provides a preparation of etimicin and pharmaceutically acceptable salt or its inclusion by the prevention or treatment of human or mammal in the canthus conjunctivitis, blepharitis, keratitis, scleritis, trachoma, sensitive bacterial infection of eye diseases, dry eye or dry eye or dry eye syndrome in local eye the application of drugs or drug composition on. Its ophthalmic preparation, including eye drops or eye gel, etc. In a certain range, the drugs of the invention have good safety and effectiveness.

【技术实现步骤摘要】
局部给药的眼用药物组合物
本专利技术涉及医药
,具体地说是提供预防或治疗结膜炎,眦部睑缘炎、沙眼、角膜炎、干眼病或干眼症或干眼综合征等的一种依替米星局部眼用药物组合物及其制备和用途。
技术介绍
依替米星是国内开发的氨基糖苷类药物,目前国际上将其列为第四代半合成水溶性氨基糖苷类抗生素(文献:ChaudharyM1,KesavaNaiduG,KumarS,PayasiA.Comparativeantibacterialactivityofanovelsemisyntheticantibiotic:etimicinsulphateandotheraminoglycosides.WorldJMicrobiolBiotechnol.2012Dec;28(12):3365-71.),其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成,其耳肾毒性低。其它国家研究机构对依替米星的亚急性毒性实验也未发现明显的毒性。目前静脉滴注依替米星治疗某些感染性疾病,成人推荐剂量:对于肾功能正常泌尿系感染或全身性感染的患者,一次0.l~0.15g,一日2次,或一次0.2~0.3g,一日1次,稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液l00ml或250ml中静脉滴注,每次滴注1小时,疗程为5~10日。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效:呼吸道感染:如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等;肾脏和泌尿生殖系统感染:如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等;皮肤软组织和其它感染:如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。目前依替米星均为全身给药,而全身给药易导致全身菌群失衡或易产生耐药菌。值得注意的是,病菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性也不断发生变化,文献也不断报道该类药物的耐药性。单志英等检测从住院患者的标本中分离出的163株肠球菌对庆大霉素和链霉素的高度耐药菌株(MICs≥2000mg/L)。结果发现,抗庆大霉素高度耐药菌株109株(66.9%),抗链霉素高度耐药菌株114株(69.9%)。全部试验菌株对万古霉素敏感。提示临床应慎用抗生素,要选择敏感药物进行治疗(文献:单志英,王海意,吴洪范,等;163株肠球菌对高浓度氨基糖苷类抗生素耐药情况调查,天津医药,TianjingMedicalJournal,1997年10期;),郑为平和史伟峰用琼脂稀释法检测庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和新霉素6种药物对37株产ESBLs大肠埃希菌的最低抑菌浓度,对氨基糖甙类药物的耐药特性及耐药基因表达进行研究,用PCR法检测5种氨基糖甙类药物修饰酶基因,并使用DNA测序加以证实,结果发现庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素和奈替米星对37株大肠埃希菌MIC50、MIC90均大于256mg/L,其耐药率分别为78.4%、45.9%、72.9%、83.8%和64.9%,而新霉素仍具有较高的抗菌活性(文献:郑为平,史伟峰;产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌对氨基糖甙类药物耐药性及耐药基因研究,国际检验医学杂志,InternationalJournalofLaboratoryMedicine,2009年03期)。感染性角膜炎至今仍是世界性的常见致盲眼病,据估计全球每年500万人发生各种类型的感染性角膜炎,约20%盲人是因眼部感染而失明。中国作为发展中国家,特别是在许多农村地区,由于群众生活环境较差、以及卫生保健意识的落后,感染性角膜病的发病率更高。我国因角膜疾病导致的单眼盲和双眼盲患者,大约200万例,居眼科致盲性疾病的第2位。因此,不仅是在全身给药的耐药菌不断增长下,开发新的局部抗感染药物应对不断增长的耐药菌或疾病的控制或治疗非常有必要和价值。眼科感染性疾病还包括许多,危害不浅,譬如,结膜炎是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重,但是当其炎症波及角膜或引起并发症时,可导致视力的损害。结膜炎有异物感、烧灼感、痒、畏光、流泪。重要的体征有结膜充血、水肿、渗出物、乳头增生、滤泡、伪膜、真膜、肉芽肿、耳前淋巴结肿大等。沙眼及并发症占视力损害病因的3%。泪道阻塞性疾病是眼科的常见病和多发病,泪道阻塞常导致溢泪,可发展为急慢性泪囊炎,溢泪本身和泪液对面部的浸渍有碍美容,给患者造成身体和心理上的不适,泪囊炎作为眼部的感染灶可向眼球及眶内蔓延,造成不良后果,且常作为内眼手术的禁忌证(刘爽,陶海,王伟,泪道阻塞性疾病的流行病学研究进展,国际眼科杂志,20088(1))。干眼症是多种因素所致的一种泪液和眼表一类疾病,包括眼表不适症状,视力变化和泪膜不稳定和(或)眼表的损伤,并且有潜在眼表损害及视功能障碍,伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。干眼症的常见症状主要有:眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力,给工作和生活带来不便。近年来,随着人口的老龄化、环境污染的日益加重以及各种显示屏的大量使用,干眼患者的数量呈明显增加趋势。目前干眼作为一种常见病,已成为全球流行性疾病,国内外流行病学调查研究显示干眼的发病率高达7.8%~22.1%~33.7%,女性患病率明显高于男性,且随年龄的增长其患病率呈上升趋势。据统计,美国有干眼患者超过5000万,单纯从人口计算,推测中国的干眼患者超过3亿。干眼症的常见症状主要有:眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力,给工作和生活带来不便。多数干眼患者反复就诊心情急迫,抱怨干眼状影响其生活质量;半数患者自觉干眼疾病使其视觉质量明显下降,产生悲观想法,认为终有一天自己会因干眼而失明。干眼症的诊治工作越来越受到重视[文献1:杜向红,梁庆丰,DuXianghong,LiangQingfeng;干眼患者心理障碍的研究进展,中华眼科杂志,ChineseJournalofOphthalmology,201652(3);文献2:杨永明,马林昆,Yong-MingYangLin-KunMa;干眼的流行病学研究进展,国际眼科杂志,INTERNATIONALJOURNALOFOPHTHALMOLOGY,201010(10);]。一个药物经不同给药途径或给药部位给药后可能表现出不同的效果和毒性反应,以一种给药途径有效,但另一种给药途径无效或效果很差,或不同药物在不同给药途径中的毒性是不一样的,这在药物学中很常见,目前,口服或静脉注射给药的加替沙星和莫西沙星等已被明确能用于眼科疾病的治疗(文献1、陈祖基,加替沙星在眼科的应用研究进展,眼视光学杂志,ChineseJournalofOptometry&Ophthalmology,2006,8(6):400-402;文献2、陈祖基;广谱高效的新氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星及其在眼科的应用,眼科研究,ChineseOphthalmicResearch,2005年06期:656-659;),然而,头孢氨苄、头孢羟氨苄只能口服无法注射给药或效果很差,头孢曲松钠、头孢米诺钠等只能注射给药无法口服给药或口服几乎无效,色甘酸钠滴眼液或喷雾剂等局部给药治疗结膜炎或过敏或哮喘等有效,为世界畅销常用药,但携带方便的口服片或胶囊却无价值;较为典型的但本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部眼用的药物组合物,含有依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物中任何一种或多种,及其药学上可接受的载体,其中所述组合物含有的依替米星浓度为0.05‑1.0wt%;其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为0.5~10.0g或以依替米星活性计为50万单位~1000万单位,其余为药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.局部眼用的药物组合物,含有依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物中任何一种或多种,及其药学上可接受的载体,其中所述组合物含有的依替米星浓度为0.05-1.0wt%;其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为0.5~10.0g或以依替米星活性计为50万单位~1000万单位,其余为药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的局部眼用的药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或硫酸依替米星或其药学上可接受的盐或药学上可接受的不同的结晶或其溶剂合物或其包合物中任何一种或多种,以依替米星的重量计为1.0~10.0g或以依替米星活性计为100万单位~1000万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。3.根据权利要求1~2所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为1.0~8.0g或以依替米星活性计为100万单位~800万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。4.根据权利要求1~3所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为1.0~6.0g或以依替米星活性计为100万单位~600万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。5.根据权利要求1~4所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为2.0~6.0g或以依替米星活性计为200万单位~600万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。6.根据权利要求1~5所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为2.0g或以依替米星活性计为200万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。7.根据权利要求1~5所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为3.0g或以依替米星活性计为300万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。8.根据权利要求1~5所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为4.0g或以依替米星活性计为400万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。9.根据权利要求1~5所述的局部眼用药物组合物,其特征在于:每1000ml滴眼液或1000g眼用制剂中含有依替米星或其药学上可接受的不同的结晶或其药学上可接受的溶剂合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的包合物或它们中任何一种或多种,以依替米星的重量计为5.0g或以依替米星活性计为500万单位,其余为药学上可接受的载体;药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。10.根据权利要求1~9所述的局部眼用的药物组合物,其特征在于:其药学上可接受的载体中,可以包含:水、D-或L-或消旋的氨基酸或其盐,如D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2,6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、高精氨酸、4-羟基高精氨酸、β-赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2-甲基丝氨酸等、或单元或多元羧酸或其药用盐、没食子酸、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸酯、苹果酸...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘力
申请(专利权)人:刘力
类型:发明
国别省市:广东,44

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