以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药制造技术

本发明专利技术公开了一种以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：

Double brain forward drug modified with glucose and vitamin C

The invention discloses a dual brain targeting drug modified by glucose and vitamin C, which is the structure shown in general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate.

【技术实现步骤摘要】
以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药
本专利技术涉及一类新化合物，具体涉及一类基于葡萄糖和维生素C的双重脑靶向前药的设计、制备、靶向性及药效评价。属于医药

技术介绍
据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。据报道非甾体抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs）如布洛芬、萘普生等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，布洛芬能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以布洛芬在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于布洛芬的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害。长期使用这些药物，便会产生不同程度的胃肠道不适，头晕，头痛，甚至肾毒性等的不良反应。这些不良反应主要是由于药物在体内的分布，当药物在外周器官分布较多时，容易产生各种毒副反应，同时也降低了其在脑组织中的分布比例，所以布洛芬的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高布洛芬的在大脑中的输运能力。血-脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）是存在于血-脑，血-脑脊液（BCB）及脑-脑脊液之间选择性控制进入脑脊液和脑的物质，作为血液与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用。这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。因此对跨BBB给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物。葡萄糖是哺乳动物细胞的主要能源来源之一，大脑尽管只有体重的2%，却占据了约人体消耗葡萄糖总量的30%。研究显示，血脑屏障上葡萄糖转运蛋白（GLUT1）数量很多，大约每个脑血管内皮细胞含有6×106个GLUT1分子，是BBB上所有转运蛋白中数量最多的。GLUT1一级结构显示，它有12个跨膜螺旋结构，形成了贯穿双层脂质膜的亲水性的通道，允许D-葡萄糖和其他己糖通过。在BBB上高度表达的GLUT1转运效率非常高，其每分钟转运的葡萄糖质量是自身质量的十倍，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点。研究发现，当葡萄糖6位与药物连接时，其与GLUT1的亲和力最强，说明药物与6位羟基连接能够最大程度的保留葡萄糖与GLUT1的亲和活性。葡萄糖修饰后的CNS类药物也表现出比母体药物更好的活性，如抗惊厥药7-Cl-Kyn、非甾体抗炎药布洛芬、帕金森综合症治疗药物多巴胺与葡萄糖偶合后其在脑内的分布都明显提高，这些结果都表明以葡萄糖为载体、GLUT1为靶点的前药是脑靶向药物设计的有效手段。除了葡萄糖以外，维生素C衍生物同样具有很好的脑靶向性。维生素C（VitaminC），又名抗坏血酸，具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；增加对感染的抵抗能力；降低毛细血管的通透性，加速血液凝固；并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT1、SVCT2和少量的SVCT1可以充当维生素C通过血脑屏障的转送体，从而使维生素C在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体。ChristopherP.Corpe等人提到维生素C的C2-OH、C3-OH对于维生素的转运至关重要，C2和C3中烯二醇上的羟基是维生素C在氧化还原过程中起到还原能力所必须的重要的反应位点，而维生素C中C5和C6上的羟基在转运过程中所起到的作用很小，因此对维生素的修饰主要集中在这两个位置上。
技术实现思路
基于上述研究及假设，本研究的目的是提出一种新型的基于葡萄糖和维生素C衍生物共同修饰的具有双重脑靶向功能的药物载体，以提高药物的脑靶向性，增加药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类前药，旨在合成并探索这类前药的脑靶向性及治疗效果；此外还合成了维生素C-布洛芬（简称Vc-Ibu）和葡萄糖-布洛芬（简称Glu-Ibu）为对照化合物，用来考察如通式（I）所示的一类前药的脑靶向性。本专利技术提供一类通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-C(O)-(CH2)m-，-(CH2)m-C(O)-，n表示0~6，m表示1~4；Y代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-(CH2)b-O-、-(CH2)b-NH-、-C(O)-(CH2)b-O-、-C(O)-(CH2)b-NH-，a表示0~6，b表示1~4；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：对照化合物葡萄糖-布洛芬（Glu-Ibu）前药的合成方法如下所示：对照化合物维生素C-布洛芬（Vc-Ibu）前药的合成方法如下所示：具体实施方法但以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例1化合物2的制备在无水DMF（300ml）中加入NaH（24.0g,0.60mol）形成混悬液，加入化合物葡萄糖1（15.0g,0.083mol）的无水DMF溶液。搅拌30min后，冰浴下逐滴加入BnBr（90ml,0.96mol），10min之后升至室温搅拌24h。缓慢加入50ml甲醇，减压蒸馏除去DMF，用CH2Cl2（300ml）溶解残余物，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液得到黄色油状物。柱层析纯化得到白色固体化合物46.1g，收率77.8%。Mp:88-90℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.47-3.57(m,2H),3.65(t,2H,J=7.2Hz),3.74(d,1H,J=4.8Hz),3.77-3.80(m,1H),4.52-5.02(m,11H),7.13-7.41(m,25H)。实施例2化合物3的制备向熔融的ZnCl2（6.71g,49.30mmol）中加入AcOH-Ac2O(1:5,75ml)，冷却至0℃，逐滴加入溶于Ac2O（37ml）的化合物2（5.94g,9.42mmol）。在室温条件下搅拌1.5h，加入200ml冰水，过滤，再用CH3OH重结晶后得到白色固体4.30g，收率78.3%。Mp:113-115℃。1HNMR(400本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：

【技术特征摘要】
1.一种以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-(CH2)b-O-、-(CH2)b-NH-、-C(O)-(CH2)b-O-、-C(O)-(CH2)b-NH-，a表示0~6，b表示1~4；Y代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-C(O)-(CH2)m-，-(CH2)m-C(O)-，n表示0~6，m表示1~4；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。2.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于X和Y可以是相同的基团，也可以是不同的基团，其具体描述为：X的一端以酯键或醚键与维生素C5-O相连，另一端以酯键或醚键或酰胺键同药物相连；Y的两端以酯键或醚键同葡萄糖的C6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，管玫，郭丽，赵毅，卢润鑫，王林慧，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51