人工载药同轴再生血管支架及其复合工艺制备方法技术

本发明专利技术公开了一种人工载药同轴再生血管支架及其复合工艺制备方法，所述血管支架有三层结构，分别采用不同工艺方法制备，其中内层材料选用去铁胺DFO+PVA芯层溶液与PCL壳层溶液，采用同轴电纺成形工艺；中间层材料选用PVA+SA混合溶液，采用浸渍法成形工艺，并在电纺外层之后采用氯化钙进行交联；外层材料选用庆大霉素GS+PVA芯层溶液与PCL壳层溶液，采用同轴电纺成形工艺。本发明专利技术利用两种工艺复合不同材料制备三层载药血管支架，并很好模拟了天然血管的三层结构，缩短了体外培养移植所需的时间和成功率，在临床应用中具有广阔的前景。

Artificial drug carrier coaxial regenerative stent and its composite process preparation method

The invention discloses an artificial drug loaded coaxial regeneration vascular stent and preparation method of composite, the stent has three layers, respectively, using different preparation process, wherein the inner layer material selection of deferoxamine DFO+PVA core and PCL shell layer solution solution by coaxial electrospinning process; the middle layer material selection PVA+SA mixed solution, forming process by impregnation method, and cross-linked with calcium chloride after electrospinning the outer layer; the outer material selection of gentamicin GS+PVA core layer solution and PCL shell solution by coaxial electrospinning process. The invention uses two processes to compounding different materials to prepare three layers of drug loaded vascular stents, and simulates the three layer structure of natural vessels, shortens the time and success rate of in vitro culture and transplantation, and has broad prospects in clinical application.

【技术实现步骤摘要】
人工载药同轴再生血管支架及其复合工艺制备方法
本专利技术涉及一种人工血管及其制备方法，特别是涉及一种再生血管支架及其复合工艺制备方法，应用于生物制造

技术介绍
心血管疾病，尤其是动脉硬化导致的冠心病，目前已经成为人类死亡的主要原因之一，其治疗的主要手段之一就是进行血管移植。由于自体血管来源有限，因此需要大量的人工血管用于临床。随着人工血管需求量增加，各种工艺制备人工血管相继产生，其中生物打印技术制备人工血管由于其在功能与效率上表现突出，在血管制备中的应用逐渐增多。传统的人工血管制备，一是通过单工艺静电纺丝制得，但生物相容性或机械性不是太好，二是通过静电纺丝与生物材料复合制备人工血管，但制备过程中考虑载药技术的应用较少。目前制备的血管支架虽然能简单模拟天然血管结构，但在移植过程中经常会遇到感染和组织相容性问题，因此在血管支架的制备工艺与选择上还有待改进与完善。
技术实现思路
为了解决现有技术问题，本专利技术的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种人工载药同轴再生血管支架及其复合工艺制备方法，由于采用了多工艺复合的方法来制备血管支架，克服了单工艺的局限性，缩短了支架的制备时间，其中第一层和第二层利用毛细现象紧密结合，第二层和第三层利用化学交联方法紧密结合，提高了支架整体的机械性能，由于采用了载药同轴技术，可使药物在体内按时缓慢释放，降低了人工血管在移植后的感染率，由于工艺采用了PVA，SA，PCL等生物材料，提高了再生血管的组织相容性。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种人工载药同轴再生血管支架，从载药同轴再生血管支架内部到外部，依次由同轴的内层、水凝胶中间层和外层紧密结合而成，模拟天然血管的三层结构，其中所述内层依次由去铁胺DFO复合芯层和第一聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第一聚己内酯PCL壳层包裹去铁胺DFO复合芯层的层状复合内层结构，所述去铁胺DFO复合芯层由去铁胺DFO和PVA的复合材料制成，所述去铁胺DFO复合芯层直接朝向载药同轴再生血管的内腔设置，所述水凝胶中间层由海藻酸钠SA和PVA的复合材料制成，所述外层依次由庆大霉素GS复合芯层和第二聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第二聚己内酯PCL壳层包裹庆大霉素GS复合芯层的层状复合外层结构，所述庆大霉素GS复合芯层由庆大霉素GS和PVA的复合材料制成，第一聚己内酯PCL壳层和所述庆大霉素GS复合芯层分别与水凝胶中间层的两侧紧密结合，所述第二聚己内酯PCL壳层直接朝向载药同轴再生血管的外部设置。优选上述去铁胺DFO复合芯层的去铁胺DFO和PVA的复合材料的组分质量配比为(15-64):1000；优选上述庆大霉素GS复合芯层的庆大霉素GS和PVA的复合材料的组分质量配比为(3-8):1000。优选上述水凝胶中间层的海藻酸钠PVA和SA的复合材料的组分质量配比为(2.4-9.6):(1-5)。作为本专利技术优选的技术方案，所述第一聚己内酯PCL壳层或第二聚己内酯PCL壳层由聚己内酯PCL和基体材料共混制成，所述基体材料由N,N-二甲基甲酰胺DMF和二氯甲烷DCM混合制成；其中N,N-二甲基甲酰胺DMF：二氯甲烷DCM的体积比为1:1，聚己内酯PCL与基体材料的质量体积比为(1-10)g：100ml。优选通过调整上述水凝胶中间层的厚度来控制人工载药同轴再生血管支架的整体壁厚。本专利技术提供了一种复合工艺制备载药同轴再生血管支架的方法，包括如下步骤：a.将PVA溶解于去离子水中，在磁力搅拌器上水浴加热，并搅拌直至PVA完全溶解，制得质量百分比浓度为3-8wt.％的PVA溶液；b.将去铁胺DFO溶于在所述步骤a中制备的PVA溶液，配制成质量百分比为50-80wt.％的DFO内层同轴电纺芯层溶液；c.将体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺DMF的二氯甲烷DCM的混合物作为溶剂，将聚己内酯PCL溶解于溶剂中，配制成聚己内酯PCL与溶剂的质量体积比为(1-10)g：100ml的PCL同轴电纺壳层溶液；d.将海藻酸钠SA溶解于去离子水中，配制成质量分数为1-5wt.％的SA溶液，然后将在所述步骤a中制备的PVA溶液和SA溶液按质量比为(0.8-1.2)：1的比例混合，配制成血管支架的中间层溶液；e.将庆大霉素GS溶解于在所述步骤a中制备的PVA溶液中，配置成质量分数为0.3-0.8wt.％的GS外层同轴电纺芯层溶液；f.分别采用在所述步骤b中制备DFO内层同轴电纺芯层溶液和在所述步骤c中制备PCL同轴电纺壳层溶液，并采用同轴电纺成形工艺，在圆轴上依次制备PCL同轴电纺芯层和聚己内酯PCL壳层，制得载药再生血管支架内层；g.采用浸渍法成形工艺，将在所述步骤f中完成载药再生血管支架内层制备的圆轴取下，并浸渍在所述步骤d中制备的中间层溶液中，静置15～60分钟，之后将载药再生血管支架内层浸渍附着水凝胶的圆轴取出，并将圆轴两端架空静置，直到圆轴不再有水凝胶液滴滴下为止，然后将圆轴放于-40～-60℃的冰箱中进行冰冻10-15小时后，取出圆轴，并将圆轴在室温中解冻4-8小时，再放入冰箱中进行冰冻，如此经历1-5次冰冻-解冻过程，从而在载药再生血管支架内层的外部得到成形的水凝胶中间层；h.分别采用在所述步骤e中制备GS外层同轴电纺芯层溶液和在所述步骤c中制备PCL同轴电纺壳层溶液，并采用同轴电纺成形工艺，在圆轴上依次制备GS外层同轴电纺芯层和聚己内酯PCL壳层，制得载药再生血管支架外层，从而在水凝胶中间层的外部包裹载药再生血管支架外层，得到成型的载药同轴再生血管支架预制体；i.将在所述步骤h中制备好的载药同轴再生血管支架预制体浸泡在质量分数为1-5wt.％的氯化钙溶液中15～60分钟进行化学交联，在完成化学交联后，得到载药同轴再生血管支架，然后将载药同轴再生血管支架冷冻干燥后取出，就得到了载药同轴再生血管支架成品。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤f和步骤h中制备血管支架内外层时，控制圆轴的旋转速度为200-400转/分钟，X方向即圆轴水平轴向往复移动速度为0.3-0.6mm/s，控制电纺丝的电压为10-13KV，使电纺液通过微量泵供料，其中在所述步骤f中的电纺时间为3-10min，在所述步骤h中的电纺时间为4-20min，通过控制电纺丝时间来调整电纺膜的厚度，从而调整载药再生血管支架内层或外层的厚度。电纺时间越长电纺膜越厚。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤g中制备血管支架中间层时，冰冻-解冻的次数由所要求的再生血管壁厚来决定，通过控制冰冻-解冻的次数来调整所制备的水凝胶中间层的厚度，进而调控人工载药同轴再生血管支架的整体壁厚。冰冻-解冻的次数越多再生血管壁越厚。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤f和步骤h中制备血管支架内外层时，控制微量泵的供料速度为30-60ul/min，同轴喷头离圆轴高度为140-160mm。作为本专利技术优选的技术方案，在所述步骤f和步骤h中制备血管支架内外层时，圆轴采用可导电的不锈钢材质，圆轴的直径为2-9mm；同轴喷头的内径不大于0.3mm，外径不大于1mm。本专利技术与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：1.本专利技术的血管支架具有生物相容性，并可降解；2.本专利技术的血管支架内层结构载有去铁胺DFO，能够促进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：从载药同轴再生血管支架内部到外部，依次由同轴的内层、水凝胶中间层和外层紧密结合而成，模拟天然血管的三层结构，其中所述内层依次由去铁胺DFO复合芯层和第一聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第一聚己内酯PCL壳层包裹去铁胺DFO复合芯层的层状复合内层结构，所述去铁胺DFO复合芯层由去铁胺DFO和PVA的复合材料制成，所述去铁胺DFO复合芯层直接朝向载药同轴再生血管的内腔设置，所述水凝胶中间层由海藻酸钠SA和PVA的复合材料制成，所述外层依次由庆大霉素GS复合芯层和第二聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第二聚己内酯PCL壳层包裹庆大霉素GS复合芯层的层状复合外层结构，所述庆大霉素GS复合芯层由庆大霉素GS和PVA的复合材料制成，第一聚己内酯PCL壳层和所述庆大霉素GS复合芯层分别与水凝胶中间层的两侧紧密结合，所述第二聚己内酯PCL壳层直接朝向载药同轴再生血管的外部设置。

【技术特征摘要】
1.一种人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：从载药同轴再生血管支架内部到外部，依次由同轴的内层、水凝胶中间层和外层紧密结合而成，模拟天然血管的三层结构，其中所述内层依次由去铁胺DFO复合芯层和第一聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第一聚己内酯PCL壳层包裹去铁胺DFO复合芯层的层状复合内层结构，所述去铁胺DFO复合芯层由去铁胺DFO和PVA的复合材料制成，所述去铁胺DFO复合芯层直接朝向载药同轴再生血管的内腔设置，所述水凝胶中间层由海藻酸钠SA和PVA的复合材料制成，所述外层依次由庆大霉素GS复合芯层和第二聚己内酯PCL壳层紧密结合而成，形成第二聚己内酯PCL壳层包裹庆大霉素GS复合芯层的层状复合外层结构，所述庆大霉素GS复合芯层由庆大霉素GS和PVA的复合材料制成，第一聚己内酯PCL壳层和所述庆大霉素GS复合芯层分别与水凝胶中间层的两侧紧密结合，所述第二聚己内酯PCL壳层直接朝向载药同轴再生血管的外部设置。2.根据权利要求1所述人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：所述去铁胺DFO复合芯层的去铁胺DFO和PVA的复合材料的组分质量配比为(15-64):1000；所述庆大霉素GS复合芯层的庆大霉素GS和PVA的复合材料的组分质量配比为(3-8):1000。3.根据权利要求1或2所述人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：所述水凝胶中间层的海藻酸钠PVA和SA的复合材料的组分质量配比为(2.4-9.6):(1-5)。4.根据权利要求1或2所述人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：所述第一聚己内酯PCL壳层或第二聚己内酯PCL壳层由聚己内酯PCL和基体材料共混制成，所述基体材料由N,N-二甲基甲酰胺DMF和二氯甲烷DCM混合制成；其中N,N-二甲基甲酰胺DMF：二氯甲烷DCM的体积比为1:1，聚己内酯PCL与基体材料的质量体积比为(1-10)g：100ml。5.根据权利要求1或2所述人工载药同轴再生血管支架，其特征在于：通过调整水凝胶中间层的厚度来控制人工载药同轴再生血管支架的整体壁厚。6.一种复合工艺制备载药同轴再生血管支架的方法，其特征在于,包括如下步骤：a.将PVA溶解于去离子水中，在磁力搅拌器上水浴加热，并搅拌直至PVA完全溶解，制得质量百分比浓度为3-8wt.％的PVA溶液；b.将去铁胺DFO溶于在所述步骤a中制备的PVA溶液，配制成质量百分比为50-80wt.％的DFO内层同轴电纺芯层溶液；c.将体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺DMF的二氯甲烷DCM的混合物作为溶剂，将聚己内酯PCL溶解于溶剂中，配制成聚己内酯PCL与溶剂的质量体积比为(1-10)g：100ml的PCL同轴电纺壳层溶液；d.将海藻酸钠SA溶解于去离子水中，配制成质量分数为1-5wt.％的SA溶液，然后将在所述步骤a中制备的PVA溶液和SA溶液按质量比为(0.8-1.2)：1的比例混合，配制成血管支架的中间层溶液；e.将庆大霉素GS溶解于在所述步骤a中制备的PV...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡庆夕，吴闯，张海光，谢明亮，刘亦，江晨，余红臣，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31