对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制制造技术

本发明专利技术涉及一种灵活的激素避孕药的延长应用方案，其可用于控制与激素避孕药的固定的延长应用有关的出血问题。本发明专利技术还涉及一种包含相应激素避孕药的药包。

Control of breakthroughs in the extended hormonal contraceptive scheme

The invention relates to a flexible application plan of flexible contraceptive pill, which can be used to control bleeding problems related to the prolonged application of hormonal contraceptive pills. The invention also relates to a medicine bag containing the corresponding hormone contraceptive.

【技术实现步骤摘要】
对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制本申请是申请日为2005年4月29日的第200580013899.X号专利技术名称为“对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种激素避孕药的延长的应用方案，其可用于控制与目前实行的激素避孕药如的固定的延长应用有关的出血问题，本专利技术还涉及可用于这种延长的方案的含有激素避孕药的药包(pharmaceuticalpackage)。
技术介绍
服用口服避孕药(OC)21天后停止服用药丸(pillbreak)7天以允许撤退出血的想法主要基于希望模仿引起每年13次月经的正常月经周期。据荷兰电话调查(Contraception，1999；59：357-362)发现，大多数妇女更喜欢通过延长应用口服避孕药而使出血频率降低至少于一月一次或完全消除。此外，大多数妇女(80.5％)更喜欢月经期痛苦较少、量大的期间(heavyperiod)较短或者量减少乃至理想的完全无月经。Loudon和他的同事于1977年发表了首项关于固定的延长口服避孕方案(90天＝84天活性药丸，随后6天不给药激素(安慰剂药丸))的大型研究(BritishMedicalJournal，1977；2：487-490)。在这项研究中使用了单相(monophasic)OC(50μg炔雌醇(EE)/2.5mg利奈孕酮)。突破性出血随每三个月的周期减少，并在使用9个月后不再有突破性出血。经间期出血占从该项研究中中途退出的11％。十七年后，Kovacs等发表了关于连续84天使用30μgEE+150μgLNG然后服用一周安慰剂的前瞻性研究(TheBritishJournalofFamilyPlanning，1994；19：274-275)。在203名参与该研究的妇女中，仅59名(29.1％)完成了12个月的治疗(4×84+7天)。导致中止的最常见原因是有73位患者(50.7％)发生突破性出血以及31位患者(21.5％)分别发生乳房触痛和头痛。在第一个延长周期(13周)中的退出率最高，占34.5％(n＝70)的参与妇女退出，而在第二到第四个延长周期(26、39+52周)中的退出率分别达到21.8％(43)、12.3％(25)和3.0％(6)。作者陈述，尽管减少月经发生率的能力得到许多妇女的认可，但是其在某种程度上由于突破性出血的高发生率而被否定。Hodgen公开一种口服避孕药应用的固定方案，其在提供对子宫内膜出血控制加强的同时还应当维持疗效(US5,898,032)。除月经出血较少和患者贫血之外，较高的依从率(compliancerate)和对患者生活方式的便利被列为该方法的优点。如其权利要求所述，连续60-110日不间断给药雌激素和孕激素的单相组合，然后3-10天不给药(固定、预先确定的期间)。这些要求保护的雌激素和孕激素的每日量相当于5-35μgEE和0.025-10mg的醋炔诺酮(NETA)。其中还记载了其他孕激素如左炔诺孕酮(LNG)或去氧孕烯。Hesch(美国专利6,500,814)公开一种低剂量固定的延长周期产品/方案，并且该专利技术人声称，其能够出人意料地确保避孕的高度可靠性和预防经间期出血。此外，还记载了OC相关副作用(如血栓形成)的减少和对经期前综合征(PMS)的有利作用。而且，该专利技术的产品可能可用于预防和治疗乳腺癌。Hesch要求保护联合激素避孕药在多于110天的时期内的连续及不中断给药。其中记载了各种天然或合成的雌激素。当应用EE时要求保护的剂量介于1-20μg/天之间。Kulmann(WO02/22110)公开另一种激素避孕的方法，其在确保可靠避孕的同时减少了撤退出血的次数。该方法的特征在于一系列持续时间增加的相继的(successive)延长的周期(＝“服药周期”(takingperiods))。因此，例如患者可以从以21片活性药片继之以7片安慰剂(21/7)的服药周期开始，随后为n×42/7的服药周期。除最后的服药周期外，所有在先的周期都是预先确定的(固定的)。如该专利技术所述，其还可在服药周期间相继地减少激素剂量(所列各种孕激素和/或雌激素)。Sulak等(AmJObstetGynecol，2002；186：1142-1149)追溯性地研究了许多有激素撤退症状(withdrawalsymptoms)的患者对延长周期应用的接受度。考虑延长的OC方案的主要动机是：减少头痛症状(35％)、痛经(21％)、月经过多(19％)和经前症状(13％)。允许患者通过延长特定周数如6、9或12周或者延长至产生突破性出血或点状出血(spotting)、停止3-7天并重新开始，来改变他们的标准21+7方案。如果他们完成12周服用活性药丸，并希望不经无激素的中断而继续，可以允许他们这样做。对患者可以延长的天数没有限制。全部患者都是在先服用30-35μg炔雌醇和下列孕激素之一的单相药丸的使用者：炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯或去氧孕烯。在267名开始进行延长周期方案的患者中，57名(21％)因种种理由如包括恶心、头痛、痤疮、腿抽筋、高血压、酵母菌感染(yeastinfections)、突破性出血及PMS的副作用恶化(24名患者)以及希望怀孕(13名患者)而选择停用OC。在210名继续应用OC的患者中，38名(18％)选择回到标准的21/7方案，最常见的原因是突破性出血(11名患者)、突破性点状出血(9)和严重的撤退出血(2名患者)。患者所应用的延长OC的典型方式是12±12周(平均值±SD)的活性药丸，中位数是9周并且范围最大为104周。所报道的典型的不服药的间期为6±2天，中位数为5天并且范围为0-7天。Anderson等(Contraception，2003；68：89-96)最近发表了关于91天周期天数的固定延长OC方案相对正常的28天周期(21天活性药丸+7天安慰剂药丸)的为期1年的III期多中心试验的结果。试验发现，Hodgen(US5,898,032)的延长周期方案可有效预防怀孕并且相对28天的方案(各30μgEE/150μgLNG)具有安全的特性(profile)。然而，相对28天方案的18.3天，延长周期方案的患者报告了大量的不定期(突破性)出血总计达37.6天。相对于标准周期的50.8天，在该研究一年期间(364天)不定期+定期(＝月经出血)出血的总天数是48.2天。据报导，延长周期的突破性出血(BTB)随每个相继周期(各84+7)而减少，从周期1期间的中位数12天到周期4的中位数4天。所给出的研究中止的最常见原因是出血、体重增加、情绪波动及痤疮(＝不利事件)。相对28天方案组的1.8％，由于无法接受的出血而中止的占91天方案患者的7.7％。总退出率分别达到40.6％和28.8％。在美国，在这项研究中受试的产品已于2003年9月(BarrLaboratories)投入市场。该产品标签(label)上声明，与他们接受28天治疗周期相比，91天治疗周期的患者起初将在他们的经期间预期会有更多的出血或点状出血。最后其指出的摄入不应因出血而停止。在ClinicalReviewofNDA21-544(2003年9月4日)报道了关于Ultra-Lo(每日20μgEE/100μgLN本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药包，其包括：a)5到＜30μg量的炔雌醇或相当于5到＜30μg炔雌醇的量的其他雌激素以及避孕量的孕激素的单相制剂，b)所述制剂中单个剂量单位的数目经选择以实现如下的激素避孕方法：女性激素避孕的方法，其包括在所述女性所需长度的首个最短期内向所述女性单相、连续给药5到＜30μg量的炔雌醇或相当于5到＜30μg炔雌醇量的其他合成或天然的雌激素以及避孕量的孕激素的活性制剂，然后所述女性开始中断给药所述活性制剂1到6天，并且其中所述中断后至少有一个持续时间至少为首个最短期的进一步的给药期，以及c)说明如何在如上所述的女性激素避孕方法中应用所述单相制剂的患者说明书。

【技术特征摘要】
2004.04.30 US 60/566,443;2004.05.28 US 60/575,024;1.一种药包，其包括：a)5到＜30μg量的炔雌醇或相当于5到＜30μg炔雌醇的量的其他雌激素以及避孕量的孕激素的单相制剂，b)所述制剂中单个剂量单位的数目经选择以实现如下的激素避孕方法：女性激素避孕的方法，其包括在所述女性所需长度的首个最短期内向所述女性单相、连续给药5到＜30μg量的炔雌醇或相当于5到＜30μg炔雌醇量的其他合成或天然的雌激素以及避孕量的孕激素的活性制剂，然后所述女性开始中断给药所述活性制剂1到6天，并且其中所述中断后至少有一个持续时间至少为首个最短期的进一步的给药期，以及c)说明如何在如上所述的女性激素避孕方法中应用所述单相制剂的患者说明书。2.权利要求1所述的药包，其中所述雌激素是炔雌醇。3.权利要求1所述的药包，其中所述雌激素是雌二醇。4.权利要求1所述的药包，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·萨克塞，P·J·苏拉克，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE