局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物制造技术

本发明专利技术提供制备有效剂量的依替米星或其药学上可接受盐或与有抗炎有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和有效剂量的保水或润湿剂或抗干眼症药物的组合物，及在制备预防或治疗人或哺乳动物的结膜炎，眦部睑缘炎、角膜炎、巩膜炎、沙眼、干眼病、白内障、外耳炎、中耳炎、毛囊炎、疖肿、脓疱病等局部眼或耳或鼻用或皮肤外用药物上的应用，本发明专利技术药物具有更好的疗效或治疗顺应性。

Compound aminoglycoside drug compound for local drug delivery

The present invention provides a composition for preparing effective dose of etimicin or a pharmaceutically acceptable salt or anti-inflammatory and effective dose of steroids or nonsteroidal anti-inflammatory drugs or effective dose and water retention or wetting agent or anti dry eye drugs, conjunctivitis and preparation for preventing or treating or in mammals the angular blepharitis, keratitis, scleritis, trachoma, dry or topical agents on the application of eye diseases, cataract, otitis externa, otitis media, folliculitis, furuncle, impetigo and other local eye or ear or nose, or the treatment efficacy of the drug of the invention has better adaptability.

【技术实现步骤摘要】
局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供预防或治疗结膜炎，眦部睑缘炎、沙眼、角膜炎、干眼综合征、外耳炎、中耳炎、白内障、毛囊炎、疖肿、脓疱病、外伤感染及湿疹感染或口腔溃疡治疗等的一种有效剂量的依替米星或其药用盐与有效剂量的地塞米松或其衍生物的局部眼用或耳用或鼻用或皮肤外用或口腔用药物组合物和用途。
技术介绍
依替米星是国内开发的氨基糖苷类药物，目前国际上将其列为第四代半合成水溶性氨基糖苷类抗生素(文献：ChaudharyM1,KesavaNaiduG,KumarS,PayasiA.Comparativeantibacterialactivityofanovelsemisyntheticantibiotic:etimicinsulphateandotheraminoglycosides.WorldJMicrobiolBiotechnol.2012Dec；28(12):3365-71.)，其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成，其耳肾毒性低。其它国家研究机构对依替米星的亚急性毒性实验也未发现明显的毒性。目前静脉滴注依替米星治疗某些感染性疾病，成人推荐剂量：对于肾功能正常泌尿系感染或全身性感染的患者，一次0.l～0.15g，一日2次，或一次0.2～0.3g，一日1次，稀释于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液l00ml或250ml中静脉滴注，每次滴注1小时，疗程为5～10日。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等；肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等；皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。目前依替米星均为全身给药，而全身给药易导致全身菌群失衡或易产生耐药菌。值得注意的是，病菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性也不断发生变化，文献也不断报道该类药物的耐药性。单志英等检测从住院患者的标本中分离出的163株肠球菌对庆大霉素和链霉素的高度耐药菌株(MICs≥2000mg/L)。结果发现，抗庆大霉素高度耐药菌株109株(66.9％)，抗链霉素高度耐药菌株114株(69.9％)。全部试验菌株对万古霉素敏感。提示临床应慎用抗生素,要选择敏感药物进行治疗(文献：单志英,王海意,吴洪范,等；163株肠球菌对高浓度氨基糖苷类抗生素耐药情况调查，天津医药,TianjingMedicalJournal,1997,25(10)611-613；)，郑为平和史伟峰用琼脂稀释法检测庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和新霉素6种药物对37株产ESBLs大肠埃希菌的最低抑菌浓度，对氨基糖甙类药物的耐药特性及耐药基因表达进行研究，用PCR法检测5种氨基糖甙类药物修饰酶基因，并使用DNA测序加以证实，结果发现庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素和奈替米星对37株大肠埃希菌MIC50、MIC90均大于256mg/L，其耐药率分别为78.4％、45.9％、72.9％、83.8％和64.9％，而新霉素仍具有较高的抗菌活性(文献：郑为平,史伟峰；产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌对氨基糖甙类药物耐药性及耐药基因研究，国际检验医学杂志,InternationalJournalofLaboratoryMedicine,2009,3:220-222)。感染性角膜炎至今仍是世界性的常见致盲眼病，据估计全球每年500万人发生各种类型的感染性角膜炎，约20％盲人是因眼部感染而失明。中国作为发展中国家，特别是在许多农村地区，由于群众生活环境较差、以及卫生保健意识的落后，感染性角膜病的发病率更高。我国因角膜疾病导致的单眼盲和双眼盲患者，大约200万例，居眼科致盲性疾病的第2位。因此，不仅是在全身给药的耐药菌不断增长下，开发新的局部抗感染药物应对不断增长的耐药菌或疾病的控制或治疗非常有必要和价值。眼科感染性疾病还包括许多，危害不浅，譬如，结膜炎是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的损害。结膜炎有异物感、烧灼感、痒、畏光、流泪。重要的体征有结膜充血、水肿、渗出物、乳头增生、滤泡、伪膜、真膜、肉芽肿、耳前淋巴结肿大等。沙眼及并发症占视力损害病因的3％。泪道阻塞性疾病是眼科的常见病和多发病，泪道阻塞常导致溢泪，可发展为急慢性泪囊炎，溢泪本身和泪液对面部的浸渍有碍美容，给患者造成身体和心理上的不适，泪囊炎作为眼部的感染灶可向眼球及眶内蔓延，造成不良后果，且常作为内眼手术的禁忌证[刘爽，陶海，王伟，泪道阻塞性疾病的流行病学研究进展，国际眼科杂志，20088(1):140-143]。干眼症是多种因素所致的一种泪液和眼表一类疾病，包括眼表不适症状，视力变化和泪膜不稳定和(或)眼表的损伤，并且有潜在眼表损害及视功能障碍，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。干眼症的常见症状主要有：眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力，给工作和生活带来不便。而目前文献报道聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、壳聚糖、地塞米松等对干眼症均有一定的治疗作用。近年来，随着人口的老龄化、环境污染的日益加重以及各种显示屏的大量使用，干眼患者的数量呈明显增加趋势。目前干眼作为一种常见病，已成为全球流行性疾病，国内外流行病学调查研究显示干眼的发病率高达7.8％～22.1％～33.7％，女性患病率明显高于男性，且随年龄的增长其患病率呈上升趋势。据统计，美国有干眼患者超过5000万，单纯从人口计算，推测中国的干眼患者超过3亿。干眼症的常见症状主要有：眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力，给工作和生活带来不便。多数干眼患者反复就诊心情急迫，抱怨干眼状影响其生活质量；半数患者自觉干眼疾病使其视觉质量明显下降，产生悲观想法，认为终有一天自己会因干眼而失明。干眼症的诊治工作越来越受到重视[文献1：杜向红,梁庆丰,干眼患者心理障碍的研究进展，中华眼科杂志，2016,52(3):226-228；文献2：杨永明,马林昆,干眼的流行病学研究进展，国际眼科杂志，2010,10(10):1944-1946；文献3：陈剑,刘小勇,陈敏,干眼的药物治疗进展,中国实用眼科杂志,2006,24(10):1014-1017；文献4：万鹏霞,王晓然,宋亦悦,等,氯替泼诺治疗干眼的疗效观察,中华眼科杂志,2012,48(2):142-147；文献5：陈星如,高卫萍,氟米龙滴眼液治疗干眼的国内外研究进展,国际眼科杂志,2016,16(8):]。革兰氏或阳性敏感菌引起皮肤的脓疱疮、疥疮、毛囊炎、湿疹合并感染、外伤感染、癣病合并感染及其他化脓性皮肤感染等。中耳炎(OM)是北美和全世界婴儿、儿童的常见病。世界上许多研究者报告过小儿有症状和无症状中耳炎的发病率和流行情况。在这些研究工作中,OM的常年发病率估计为4～62％,流行率为2～52％[田京发,中耳炎流行病学,国外医学耳鼻咽喉科学分册，1992,3:65-166]。唐志辉等为调查中国香港儿童分泌性中耳炎发病率，并且进一步与西方的研究结本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部给药的氨基糖苷类药物组合物，含有有效剂量的硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物中任何一种或多种，其中所述组合物还含有有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种，其余为药学上可接受的载体，其中，甾类除地塞米松或醋酸地塞米松或地塞米松磷酸钠药用盐外。

【技术特征摘要】
1.局部给药的氨基糖苷类药物组合物，含有有效剂量的硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物中任何一种或多种，其中所述组合物还含有有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种，其余为药学上可接受的载体，其中，甾类除地塞米松或醋酸地塞米松或地塞米松磷酸钠药用盐外。2.权利要求1的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的眼用制剂或耳用或鼻用或口腔用制剂中含有有效剂量的硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物等中任何一种或多种，其中所述组合物还含有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种；其余为药学上可接受的载体；本发明的药物组合物在药物制剂上可以是滴眼液、眼用凝胶、眼用软膏、眼用膜剂、眼用滴丸、外用凝胶、软膏、乳膏、涂膜剂、膜剂、滴耳液、口腔粘附片、口腔含片。3.权利要求1、2的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的该组合物的制剂中含有硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或无定型物或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星计的重量或重量份数比为0.010-1.0wt％或0.01～10g，含有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种的重量或重量份数比计为0.01-5.0wt％；其余为药学上可接受的载体。4.根据权利要求1～3所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：该药物组合物含有硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或无定型物或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种浓度或重量为0.10-0.8wt％，或每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为1.0～8.0g或以依替米星效价计为100万单位～800万单位，其中所述组合物还含有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种；其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂或它们中任何一种或多种。5.根据权利要求1～4所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为0.01～10g，甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种0.01～50g，其余为药学上可接受的载体。6.根据权利要求1～5所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为3.0g，甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种1.0g，其余为药学上可接受的载体。7.根据权利要求1～5所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为5.0g，甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种1.0g，其余为药学上可接受的载体。8.权利要求1、2的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的眼用制剂或耳用或鼻用或口腔用制剂中含有有效剂量的硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物等中任何一种或多种，其中所述组合物还含有抗炎的有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物中任何一种或多种；其中所述组合物还含有有效剂量的局麻药，包括但不限于盐酸丁卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、奥布卡因、苯甲醇、薄荷醇、依替卡因、布比卡因、达克罗宁、苯佐卡因、罗哌卡因或其药用盐或其包合物等，其物料重量比可为整个制剂重量的5～50％(w/w)；其余为药学上可接受的载体。9.根据权利要求1、2所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为0.5～50g，甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物0.010～5g，其余为药学上可接受的载体。10.根据权利要求1～5所述的局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的皮肤外用或口腔用制剂中含有硫酸依替米星或依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或无定型物或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量或重量份数计为0.25～10g，含有抗炎有效剂量的甾类或和非甾类抗炎药物或和抗干眼症药物的重量或重量份数计为0.01-1.0wt％；其中所述组合物还含有有效剂量的局麻药，包括但不限于盐酸丁卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、利多卡因、奥布卡因、苯甲醇、薄荷醇、依替卡因、布比卡因、达克罗宁、苯佐卡因、罗哌卡因或其药用盐或其包合物等，其重量比可为整个制剂重量或重量份数计为的5～50％(w/w)；其余为药学上可接受的载体。11.根据权利要求1～5所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为0.01～10g，利美索龙、氟米龙、氟米龙醋酸酯、糠酸莫米松、莫米松中任何一种或多种0.1～5g，其余为药学上可接受的载体。12.根据权利要求1～5所述的局部给药的氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：每1000ml或1000g或1000cm2的制剂中含有依替米星或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以依替米星的重量计为0.01～10g，醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸二钠、醋酸泼尼松、泼尼松、可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松戊酸酯、氢化可的松、瑞美松龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、地奈德中任何一种或多种0.1～10g，其余为药学上可接受的载体。13.根据权利要求1～12所述的局部给药的复方氨基糖苷类药物组合物，其特征在于：其药学上可接受的载体中，选自但不仅限于水、甘油、D-或L-或消旋的氨基酸或其盐，如D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东,44