五元环内酯稠合的1, 5‑苯并二氮杂卓类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种五元环内酯稠合的1,5‑苯并二氮杂卓类化合物，其结构如通式(I)所示，该化合物具有较高的抑细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及真菌如白色念珠菌的活性，体外抑菌活性试验结果证明：该类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及白色念珠菌三种菌具有较明显的抑制活性并具有较强杀灭作用，尤其是对金黄色葡萄球菌具有很强的抑制活性和杀灭作用，实验表明该类化合物可作为抗菌药物候选分子和先导化合物。

The five membered ring lactone fused 1, 5 benzene and two diazepines

The invention discloses a five membered lactone fused 1,5 benzene and two diazepines, its structure as shown in formula (I), the compound has the activity of bacteria such as Staphylococcus aureus, Escherichia coli and fungi such as Candida albicans or higher, in vitro antibacterial activity test results show that: the compound has obvious inhibitory activity against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Candida albicans three kinds of bacteria and has strong bactericidal effect, especially with strong inhibition and killing effect on Staphylococcus aureus, experiments show that the compound can be used as antibacterial drug candidate molecules and compounds.

【技术实现步骤摘要】
五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物
技术介绍
本专利技术涉及一种杂卓类化合物，特别是一种含五元环内酯结构的1，5-苯并二氮杂卓类化合物，属于药物化学
1,5-苯并二氮杂卓(1,5-benzodiazepine)是一类具有重要的药理活性和生理活性的杂环化合物，是新药研发中一类有价值的活性化合物。在对苯并杂卓化合物的研究中人们发现，抑菌活性也是此类化合物的一个共同的特征，2008年Al-Hiari等人合成了1-环丙基-6-氟-4,12-二氧-4,7,12,13-四氢-1,5苯并二氮杂卓，研究发现，该类化合物对枯草杆菌都有较好的抑菌活性，其中一种化合物a对真菌白色念珠球菌显示了显著的抑菌活性，其MIC值为1.56μg/mL。2011年Konda等人合成了一系列含有咪唑基的1,5-苯并二氮杂卓，该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、曲霉真菌、黄曲霉和青霉菌都有不同程度的抑菌活性。但是，到目前为止所发现的1,5-苯并二氮杂卓衍生物对真菌和细菌的抑菌活性都不高，只有用量较大时，才呈现抑菌性，因此不具备成药前景。因此，开发新型结构的、对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等细菌具有强抑制和杀灭作用的广谱抗菌和杀菌活性的杂卓类化合物，用于新药开发，具有积极意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种制备五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物的方法。本专利技术的又一目的在于提供该类化合物在抑制细菌和真菌方面的作用。为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物，其结构由以下通式(I)给出，通式(I)如下：式(I)中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种。R2为烷基。R3选自氢、卤素、烷基中的一种。R4选自氢、烷基中的一种。优选的，R1中的卤素是氟、氯、溴中的一种，烷基为甲基、乙基、丙基、丁基其中的一种，烷氧基是甲氧基、乙氧基中的一种，R1的位置是邻位取代、对位取代、间位取代其中的一种。优选的，R2是甲基、乙基、丙基中的一种。优选的，R3中的卤素是氟、氯、溴中的一种，烷基是甲基、乙基、丙基中的一种。优选的，R4中的烷基是甲基、乙基中的一种。一种制备如通式(I)所示化合物的方法：不饱和酮酸与取代的邻苯二胺发生共轭加成反应、环合反应、脱水反应，得到了一系列本专利技术的目标化合物，即含有含五元环内酯结构的1，5-苯并二氮杂卓类化合物。制备方法具体步骤如下：选择以下：水甲醇、无水乙醇、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿其中一种作溶剂，控制温度-10℃－50℃，取代的3-亚苄基-4-氧代戊酸与取代的邻苯二胺反应，得到中间产物，然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本专利技术的目标化合物其中一种2-芳基-4-甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。以下结合结构图描述了通式(I)的合成路线。经实验证实，本专利技术的通式(I)类化合物对细菌(金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等)有很高的抑制作用和强的杀灭作用，对真菌白色念珠菌及新生隐球菌(临床株和标准株)及其它致病菌也有较强的杀菌作用；与标准药物环丙沙星作对比，结果显示：部分化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌MIC、MBC能力均超过了标准药物环丙沙星2-5倍，对白色念珠菌的MIC、MIC80值与标准药物氟康唑几乎相当。本专利技术取得的有益效果是：本专利技术涉及的化合物有着与市场上抑菌类药物不同的特点，对细菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等具有高度抑制和杀灭作用外还对真菌白色念珠菌及新生隐球菌(临床株和标准株)及其它致病菌也有较强的杀菌作用，因此该类化合物可作为药物开发的先导化合物，这项工作对于发现具有特殊功能和新的抑菌活性的杂卓类药物具有重要意义。附图说明图1是实施例1的核磁氢谱图。图2是实施例1的红外谱图。图3是实施例1的质谱图。图4是实施例1的核磁碳谱图。图5是实施例4的核磁氢谱图。图6是实施例4的核磁碳谱图。图7是实施例4的红外光谱图。图8是实施例4的质谱图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步说明，但这些实施例并不限制本专利技术的范围。实施例12-(4-氯苯基)-4，8-二甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备制备过程包括两个步骤：(1)3-(4-氯亚苄基)-4-氧代戊酸(结构式如下图)的制备100mL三颈烧瓶中加入30mL乙醇和0.01mol氢氧化钠，氢氧化钠全部溶解后，加入0.01mol乙酰丙酸乙酯，0.5小时后，滴加苯甲醛，TCL检测反应，7小时反应结束，用3M的HCl溶液调节pH至酸性，浓缩除去乙醇，加入10％的Na2CO3溶液，调至pH碱性，乙酸乙酯萃取3次，除去有机杂质，无机相用HCl溶液酸化后用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥过夜，过滤浓缩，得到产品，用无水乙醇重结晶得白色固体，m.p:132-133℃，产率62％，经测定该固体为3-(4-氯亚苄基)-4-氧代戊酸。(2)2-(4-氯苯基)-4，8-二甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备50mL单口烧瓶中，加入3-(4-氯亚苄基)-4-氧代戊酸1mmol和2mL无水甲醇，再加入邻苯二胺1mmol，催化剂量的L-扁桃酸，0℃反应3小时。停止反应，静置，抽滤得固体物，用无水乙醇重结晶得白色固体。m.p:121-122℃，产率83％，经测定该固体为2-(4-氯苯基)-4，8-二甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。实施例22-(4-氯苯基)-4-甲基-8-氯-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是4-氯-1，2-苯二胺代替邻苯二胺，最后粗产品用无水乙醇重结晶得紫色固体。m.p：117-118℃，产率85％，经测定该固体为2-(4-氯苯基)-4-甲基-8-氯-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。实施例32-(4-氯苯基)-4-甲基-8-溴-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是4-溴-1，2-苯二胺代替邻苯二胺，最后粗产品用无水乙醇重结晶得灰色固体。m.p：115-116℃，产率86％，经测定该固体为2-(4-氯苯基)-4-甲基-8-溴-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。实施例42-(4-甲基苯基)-4-甲基-8-氯-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是4-氯-1，2-苯二胺代替邻苯二胺，对甲基苯甲醛代替苯甲醛，最后粗产品用无水乙醇重结晶得紫色固体。m.p：120-121℃，产率80％，经测定该固体为2-(4-甲基苯基)-4-甲基-8-氯-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。实施例5N-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯的制备以实施例1相同的方法进行，不同的是N-甲基-1，2-苯二胺代替邻苯二胺，2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛，最后粗产品用无水乙醇重结晶得紫色固体。m.p：136-137℃，产率85％，经测定该固体为N-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。实验例6抑菌活性实验(1)将试验样品用DMSO配成不同浓度的溶液，用微量加样器将其加到滤纸片上，使每片含样品量分别为200本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五元环内酯稠合的1,5‑苯并二氮杂卓类化合物，其特征在于其结构如通式(I)所示，通式(I)如下：

【技术特征摘要】
1.一种五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物，其特征在于其结构如通式(I)所示，通式(I)如下：式(I)中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R2为烷基；R3选自氢、卤素、烷基中的一种；R4选自氢、烷基中的一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1中的卤素是氟、氯、溴中的一种，烷基为甲基、乙基、丙基、丁基其中的一种，烷氧基是甲氧基、乙氧基中的一种，R1的位置是邻位取代、对位取代、间位取代其中的一种；R2是甲基、乙基、丙基中的一种；R3中的卤素是...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兰芝，安晓然，高晨，
申请(专利权)人：河北师范大学，
类型：发明
国别省市：河北,13