一种化合物及其在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物式（Ⅰ）

A compound and its application in the preparation of drugs for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis

The invention discloses a compound formula (I)

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种化合物及其在制备预防/治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
技术介绍
自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病。目前国内外对IL-12家族的研究主要围绕自身免疫性疾病，如多发性硬化（multiplesclerosis，MS）、炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）、类风湿性关节炎（RheumatoidArthritis，RA）、银屑病（psoriasis）等。类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病，可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。IL-12是近年发现的一种细胞炎症因子，主要由T、B淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生，具有多种炎症作用，促进T淋巴细胞IFN-γ的产生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且对TH前体细胞的TH1分化必不可少，IL-12还可直接促进B淋巴细胞增生、分化，分泌自身抗体，诱导自身免疫性疾病发生。IL-12是由p35和p40两个亚基组成的p70异二聚体。有研究表明：老年RA患者PBMC细胞上清液IL-12水平高于正常对照组，活动期又明显高于静止期，这提示IL-12参与类风湿性关节炎的发病过程，并且与RA活动度存在着一定关系，进一步说明RA中PBMC存在异常活化，处于激活状态，合成IL-12增高。从活动期RAIL-12水平高于静止期IL-12水平更充分说明与PBMC本身异常有关。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，，其中R选自或。*表示成键位置。本专利技术的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线：。本专利技术的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）的合成路线的合成步骤如下：1）在低温下向氢化钠的溶液中逐滴加入环己醇，搅拌30分钟后，再通过注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶的THF溶液，升至室温搅拌2-5小时，再冷却至0℃，加饱和氯化铵水溶液以终止反应。经升温、稀释、洗涤之后，分离、萃取，干燥，过滤、浓缩之后再经硅胶柱色谱的纯化，得到化合物2；2）在三颈烧瓶中装入乙醇、水和2,2-二甲基氮丙啶，冷却至约0℃，滴加化合物2的乙酸乙酯溶液，保持温度低于10℃。反应结束后，加冰水并搅拌，沉淀完全后滤出白色固体，经过洗涤、真空干燥，得化合物3；3）在氮气吹扫下，将化合物3和一水合肼在二恶烷中的搅拌悬浮液煮沸，回流，经过后续处理得到化合物4；4）将化合物4、相应的醛和催化量的乙酸在无水乙醇-乙酸乙酯混合物加热直至形成澄清溶液，反应完成后冷却至30℃并过滤。经过后续处理得到粗产品，后将其在无水乙醇溶液中继续加热回流冷却析晶得到纯度大于99.5%的最终产品。进一步地，所述步骤1）中的低温是指0-10℃，优选0℃，反应时间为2-5小时，优选4小时。进一步地，所述步骤1）中洗涤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，还可以用水或者无水乙醇进行洗涤，优选饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。进一步地，所述步骤3）中回流时间为4-8小时，优选回流6个小时。本专利技术的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备降低IL-12药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种化合物式（Ⅰ）在制备预防和/或治疗类风湿性关节炎药物中的应用。本专利技术没有对化合物式（Ⅰ）或包含化合物式（Ⅰ）的组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，化合物式（Ⅰ）与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。其中，胃肠道给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，因此，本专利技术具体实施方式中采用灌胃给药进行化合物式（Ⅰ）的药效试验，但这并不表示，化合物式（Ⅰ）的用药形式仅限于胃肠道给药，本领域技术人员可以根据化合物式（Ⅰ）的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本专利技术化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本专利技术化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他药物联合给药。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例1：2,4-二氯-6-（环己基氧基）-3-甲基吡啶的合成在0℃向氢化钠NaH（4.51g，0.188mmol，60wt％，在矿物油中）的THF（200mL）溶液中逐滴加入环己醇（15.6mL，0.15mol）。在0℃下搅拌30分钟后，通过注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶（化合物1）（26.52g，0.135mol）的THF（40mL）溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌4小时。将反应冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵水溶液以终止反应。使反应混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法（乙酸乙酯/己烷梯度）纯化，得到33.37g的2,4-二氯-6-（环己基氧基）-3-甲基吡啶（化合物2），产率为95%。1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其结构如式（Ⅰ）所示，，其中R选自或。2.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成路线为：。3.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：田甜，陆超，王灵玺，
申请(专利权)人：田甜，
类型：发明
国别省市：山东,37